一种2-甲基-3-甲氧基苯甲酸的合成工艺的制作方法

一种2
‑
甲基
‑3‑
甲氧基苯甲酸的合成工艺
技术领域
1.本发明属于有机农药中间体的合成技术领域，具体涉及一种2
‑
甲基
‑3‑
甲氧基苯甲酸合成工艺。


背景技术：

[0002]2‑
甲基
‑3‑
甲氧基苯甲酸是高效低毒农药甲氧虫酰肼的重要中间体，传统制备工艺根据起始原料不同，重要的有下列三种方法：方法一：以2，6
‑
二氯甲苯为原料经醚化、 格氏反应、 水解，或经格式反应、水解、醚化得到3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸。该法采用了剧毒试剂氰化钠，以及格式反应，安全风险大，收率及产品质量不稳定，不利于工业化。
[0003]
方法二：以2
‑
甲基
‑3‑
硝基苯甲酸为原料， 经还原、 重氮化水解、 甲基化等步骤合成得到3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸。（参考文献：浙江化工，2013年第44卷第1期，3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸的合成），该法总收率可达85%，但是存在各步骤均需要分离，分离纯化步骤多，原料不易得，且所得产品含量低（约96.0%）的特点，不能适应甲氧虫酰肼生产需求。
[0004]
方法三、以邻二甲苯为原料（专利申请：cn201710654959. 0）经硝化、氧化制备3
‑
硝基
‑2‑
甲基苯甲酸，经酯化、还原、重氮化、甲基化步骤合成得到产品2
‑
甲基
‑3‑
甲氧基苯甲酸。该法原料易得，总收率控制在65%以上。但是该方法同样存在反应步骤多，分离纯化复杂的缺点。而且在利用该法所得3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸制备甲氧虫酰肼的过程中，需要对中间体3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酰氯进行减压蒸馏操作，酰氯在蒸馏过程中对设备管道腐蚀严重，设备成本大，不利于生产。
[0005]
综上所述，现有的制备2
‑
甲基
‑3‑
甲氧基苯甲酸的生产工艺存在工艺复杂、生产成本高、产品质量不稳定的缺点，难以满足农药甲氧虫酰肼的生产需求。


技术实现要素：

[0006]
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种2
‑
甲基
‑3‑
甲氧基苯甲酸合成工艺，该具有工艺方法简便、可连续化且质量可控的特点。
[0007]
本发明是通过以下技术方案实现的：一种2
‑
甲基
‑3‑
甲氧基苯甲酸合成工艺，包括以下步骤：（1）还原加氢反应：以2
‑
甲基
‑3‑
硝基苯甲酸或2
‑
甲基
‑3‑
硝基苯甲酸甲酯为原料，甲醇为溶剂、氢气为氢源，以钯碳或铂碳为催化剂，氢化还原制备3
‑
氨基
‑2‑
甲基苯甲酸或3
‑
氨基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯；（2）重氮化、水解以及酯化一锅反应：以还原物为原料，甲醇为溶剂，重氮化试剂作用下，进行重氮化、水解以及酯化反应制备3
‑
羟基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯；（3）甲基化反应：以上述所得3
‑
羟基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯为原料，以硫酸二甲酯为甲基化试剂，在碱存在下甲基化反应制备3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯；（4）水解反应：3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯与碱、水混合搅拌，升温反应至水解反
应完成后，降温以酸调节ph至1~3析出产品，过滤、干燥得3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸；反应方程式如下所示：本发明的进一步方案为：所述步骤（1）还原加氢反应在温度60
‑
90℃，氢气压力0.5
‑
1.5 mpa下进行；所述步骤（2）的一锅反应，0
‑
15℃滴加重氮化试剂，滴加完毕，升温至50
‑
66℃，保温反应至反应完成，所需反应时间为4~16 h；所述步骤（3）甲基化反应的反应温度为30~45℃，反应时间为1~2小时；所述步骤（4）水解反应的温度为80
‑
100℃。所述步骤（1）还原加氢反应完成后，过滤回收催化剂后，滤液直接去步骤（2）进行重氮化反应。
[0008]
进一步的，所述步骤（1）还原加氢反应时，所述2
‑
甲基
‑3‑
硝基苯甲酸、催化剂重量比为1：0.02~0.2；所述甲醇作为反应溶剂使用，溶剂量适应反应需求即可，通常的所述2
‑
甲基
‑3‑
硝基苯甲酸或其甲酯与甲醇重量比为1：3~15；所述步骤（3）甲基化反应中，其中3
‑
羟基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯、硫酸二甲酯的物质量比为1: 1.3~2.20，所述碱的作用为调节反应体系酸碱度，通过中和酚羟基来增加甲基化反应活性，所述碱的需求量与硫酸二甲酯的使用量有关，通常为硫酸二甲酯使用量的物质量的1.5~1.8倍；所述步骤（4）水解反应时，3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯与碱的物质量比为1:1.01~1.05。
[0009]
进一步的，所述步骤（2）的一锅反应中，以硫酸提供酸性条件，以亚硝酸钠为重氮化试剂，进行重氮化、水解以及酯化反应制备3
‑
羟基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯。
[0010]
进一步的，所述步骤（2）的一锅反应中，以亚硝基硫酸的硫酸溶液或亚硝酸酯为重氮化试剂，进行重氮化、水解以及酯化反应制备3
‑
羟基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯。所述亚硝基硫酸为质量浓度为40%的亚硝基硫酸的硫酸溶液，所述亚硝酸酯为碳原子数为1
‑
5的醇所形成的亚硝酸酯，如亚硝酸甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、戊酯等。
[0011]
所述步骤（2）的一锅反应中，所述步骤（2）的一锅反应中，3
‑
氨基
‑2‑
甲基苯甲酸、重氮化试剂的摩尔比为1：1.02
‑
1.5；重氮化反应溶液中可含有部分的水，所述水来源于亚硝酸钠水溶液，部分来自于氢化还原反应所生成的水。
[0012]
进一步的，步骤（3）或（4）中所述碱为常规使用的无机碱，如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或两种以上混合；步骤（4）中所述酸为常规使用的无机酸，如硫酸、盐酸等，优选的酸为质量浓度为10
‑
30%的硫酸或10
‑
30%的盐酸。
[0013]
本发明的进一步方案为：步骤（2）一锅反应时，反应完成后，常压或减压蒸馏回收溶剂甲醇，浓缩液加水稀释分层，分出水层，油层直接进入步骤（3）甲基化，水层可以有机溶剂萃取后弃去，萃取所得有机层浓缩脱溶后进入步骤（3）甲基化；该步骤以甲醇为溶剂进行重氮化以及重氮盐分解反应，因此会同时发生水解与醇解反应，得到3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸/3
‑
羟基
‑2‑
甲基苯甲酸混合物；另外由于反应在硫酸下进行，在进行水解反应的同时，硫酸催化剂下的酯化反应也会同时进行，从而在经水解/
醇解、分离纯化后可得到3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯/3
‑
羟基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯混合物。因此，所述步骤（2）一锅反应完成后，浓缩回收溶剂后所得油层以及后处理所分出的有机层为3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯/3
‑
羟基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯混合物。
[0014]
步骤（3）甲基化反应时，反应完成后，反应液经、水洗分层所得3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯粗品，通过减压蒸馏纯化得3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯精制品，精制品作为原料进入步骤（4）水解；步骤（3）中所述减压蒸馏过程的蒸馏温度与减压蒸馏过程的真空度有关，当绝对压力为100 pa时，所述蒸馏温度为106
‑
110℃；所述减压蒸馏所得3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯的含量>99.5%。
[0015]3‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯经减压蒸馏纯化后，经过步骤（4）水解中和后所得3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸产品纯度较高，一般在99.7%以上。且不需要为进一步控制产品质量而进行重结晶，操作步骤简便清洁，产品质量稳定可控，更适宜工业化。
[0016]
本发明的进一步改进方案为：步骤（2）一锅反应完成后，所述3
‑
羟基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯粗品经减压蒸馏分离出3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯，以及3
‑
羟基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯与3
‑
羟基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯/3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯混合物。所述3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯可直接进入步骤（4）进行水解反应制备3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸；所述减压蒸馏分离出3
‑
羟基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯或3
‑
羟基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯/3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯混合物可进入步骤（3）甲基化后制备3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸。当采用该改进方案时，本发明可在步骤（2）后处理完成后分离出3
‑
羟基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯中间体，减少进入甲基化步骤原料的杂质量，最终控制产品质量。
[0017]
本发明的另一种实施方案为：步骤（1）还原加氢反应中，当原料为3
‑
氨基
‑2‑
甲基苯甲酸时，在反应完全后，趁热过滤回收催化剂套用，滤液通过常规的结晶方法，过滤出3
‑
氨基
‑2‑
甲基苯甲酸，所得3
‑
氨基
‑2‑
甲基苯甲酸以固体形式与甲醇一起进入步骤（2）进行重氮化反应。所述结晶可通过浓缩回收部分溶剂后，降温至0
‑
10℃，过滤出不溶物来实现。
[0018]
本发明的再进一步的变化方案为：步骤（3）甲基化反应完成后，所得3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯反应液直接作为原料进入步骤（4）水解；水解反应完成后，以酸调节ph至1~3析出产品，过滤、干燥得3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸。为控制产品3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸的质量，本步所得3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸，可以醇为溶剂进行重结晶，得到含量在99.0%以上的产品。
[0019]
本发明的有益效果为：本发明后处理过程纯化步骤少：从加氢还原至甲基化，各步骤均可以粗品形式进行反应，减少了不必要的纯化操作，降低生产成本；在重氮化过程中同时存在水解与甲醇解产物，在水解过程即实现了物料的部分甲基化，从而可以减少甲基化试剂的使用量，减少由于甲基化过程带来的废盐量。在减少物料损耗降低生产成本的同时，对生态环境也具有有利的影响。
[0020]
在重氮化水解过程中，可同时进行过量的硫酸催化下的酸与甲醇的酯化反应，实现反应步骤简化，可达到降低生产成本的效果。
[0021]
氢化、重氮化水解步骤均采用甲醇为溶剂，而甲基化以及水解反应产生甲醇副产
物，便于实现溶剂回收利用，保护生态环境。
[0022]
本发明可通过对3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯粗品进行减压蒸馏纯化，在产品质量稳定可控得同时，操作也更简便。
[0023]
综上所述，相比现有技术，本发明所采用的技术方案存在反应步骤紧凑，分离纯化少，操作简便易于分离纯化的特点。同时所得产品纯度高，质量可控，可满足甲氧虫酰肼生产的质量要求。
具体实施方式
[0024]
实施例1（1）还原加氢3
‑
硝基
‑2‑
甲基苯甲酸（500 g）、铂碳（铂含量2%， 50 g）、甲醇(2000 g),加入压力釜中，氮气置换，通氢气压力至1.0
‑
1.3 mpa, 升温至70
‑
80℃，控温控制反应压力至反应完全（原料<0.5%）后，继续搅拌60 min，趁热过滤，催化剂收集套用，母液直接进行重氮化水解。
[0025]
（2）重氮化水解步骤（1）所得还原母液降温至0
‑
5℃，控温滴加亚硝基硫酸900 g（重量百分数：40%,1.02 eq.），加毕，升温至50
‑
60℃，升温时间不小于30min, 搅拌1小时后，升温至64
‑
66℃回流反应4
‑
8小时至反应完成（hplc:3
‑
羟基
‑2‑
甲基苯甲酸 3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸<1%）。
[0026]
反应液升温至85
‑
100℃，常压蒸馏回收甲醇，回收甲醇1400
‑
1600 g后，加水1200 g，静置分层，分出油层收集。
[0027]
水层以mibk 1000ml，萃取，分出有机层浓缩后与油层合并，得3
‑
羟基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯粗品425 g（hplc: 3
‑
羟基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯42.8%, 3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯51.4%）,直接进行甲基化反应。
[0028]
（3）甲基化步骤（2）所得3
‑
羟基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯粗品100 g，加入硫酸二甲酯（58.5 g, 1.8 eq.），升温至30
‑
35℃，滴加30%氢氧化钠溶液(103.0 g，3.0 eq.)，控制温度不超过40℃，加毕，继续搅拌1小时，至反应完成。
[0029]
静置分层，分出油层，水洗得3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯粗品101 g。减压蒸馏，控制真空度<100pa， 气相温度106
‑
110℃，收集得产品75 g（gc:99.6%）（4）水解中和步骤（3）所得3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯粗品50 g，加入氢氧化钠溶液37.8 g（1.02 eq.，浓度：30% ）,水100 g，加热至80
‑
90℃反应至反应完成，反应液降温至50
‑
60℃，加硫酸69.7 g（浓度20%）调节ph至2
‑
3，加毕，保温搅拌1小时，过滤干燥、得3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸粗品44.3 g (hplc: 99.5%，收率：96.0 %)。
[0030]
实施例2（1）还原加氢3
‑
硝基
‑2‑
甲基苯甲酸（450 g）、铂碳（铂含量2%，9.0 g）、甲醇(1350 g),加入压力釜中，氮气置换，通氢气压力至0.9
‑
1.1 mpa, 升温至60
‑
70℃，控温控制反应压力至反应完
全（原料<0.5%）后，继续搅拌30 min，趁热过滤，母液趁热分三份，直接进行重氮化水解。
[0031]
（2）重氮化水解步骤（1）所得还原母液（1/3量）加入硫酸92.2 g (1.2 eq.), 降温至5
‑
10℃，控温滴加亚硝酸钠溶液126.6 g（亚硝酸钠：63.6 g，1.2 eq.； 水：63 g），加毕，缓慢升温至50
‑
60℃，控制升温时间不小于30min, 搅拌1小时后，升温至64
‑
66℃回流反应8
‑
12小时至反应完成（hplc:3
‑
羟基
‑2‑
甲基苯甲酸 3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸<1%）。
[0032]
升温至85
‑
100℃，蒸馏回收甲醇约360 g，加水400 g，静置分层，分出油层110g。
[0033]
水层以mtbe 100ml，萃取，分出有机层浓缩后与油层合并，得3
‑
羟基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯粗品135 g(hplc：3
‑
羟基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯： 56.25%，3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯=33.68%）,直接进行甲基化反应。
[0034]
（3）甲基化步骤（2）所得3
‑
羟基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯粗品135 g，加入硫酸二甲酯（74.9 g, 1.3 eq.），升温至35
‑
40℃，滴加30%氢氧化钠溶液（121.8 g， 2.0 eq.），控制温度不超过40℃，加毕，继续搅拌1小时，至反应完成。静置分层，分出油层，水洗得3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯粗品138g (hplc：91.5%)。
[0035]
实施例3重氮化水解实施例2的步骤（1）所得还原母液（1/3量），加入硫酸 150.6 g (2.0 eq.), 降温至20
‑
30℃，控温滴加亚硝酸钠溶液 155.7 g（亚硝酸钠：55.7 g，1.05 eq. ；水：100 g），加毕，缓慢升温至50
‑
60℃，搅拌1小时后，升温至64
‑
66℃回流反应8
‑
16小时至反应完成（hplc:3
‑
羟基
‑2‑
甲基苯甲酸 3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸<1%）。
[0036]
升温至85
‑
100℃，常压蒸馏回收甲醇约360 g后，加水400 g，静置分层，分出油层105 g。
[0037]
水层以mibk 100ml，萃取，分出有机层浓缩后与油层合并，得3
‑
羟基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯粗品138 g（hplc：3
‑
羟基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯：49.3%；3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯=45.3%）,直接进行甲基化反应。
[0038]
甲基化将上述步骤3
‑
羟基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯粗品38 g，加入硫酸二甲酯（21.3 g, 1.5 eq.），升温至40
‑
45℃，滴加30%氢氧化钠溶液(34.6 g，2.3 eq.)，控制温度不超过40℃，加毕，继续搅拌1小时，至反应完成。反应液直接进行水解反应。
[0039]
静置分层，分出油层，水洗得3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯粗品38g （hplc: 95.7%）。
[0040]
实施例4重氮化水解实施例2的步骤（1）所得还原母液（1/3量），加入硫酸 263.6 g (3.5 eq.), 降温至50
‑
55℃，控温滴加亚硝酸钠溶液113.3 g（亚硝酸钠：58.3 g，1.1 eq.， 水：65 g），加毕，缓慢升温至50
‑
60℃，搅拌1小时后，升温至64
‑
66℃回流反应8
‑
16小时至反应完成（hplc:3
‑
羟基
‑2‑
甲基苯甲酸 3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸<1%）。
[0041]
升温，常压蒸馏回收甲醇约360 g后，加水330 g，静置分层，分出油层102g。
[0042]
水层以乙酸乙酯 100ml，萃取，分出有机层浓缩后与油层合并，得3
‑
羟基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯粗品136 g（hplc：3
‑
羟基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯：48.05%；3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯=45.59%）,直接进行甲基化反应。
[0043]
甲基化将上述步骤所得3
‑
羟基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯粗品36 g，加入硫酸二甲酯（28.9 g, 2.2 eq.），升温至30
‑
40℃，滴加30%氢氧化钠溶液(55.5 g，4.0 eq.)，控制温度不超过40℃，加毕，继续搅拌1小时，至反应完成。
[0044]
静置分层，分出油层，水洗得3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯粗品35g (hplc:95.8%)。
[0045]
实施例5减压蒸馏实施例2、实施例3、实施例4所得3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯粗品合并（约211 g），减压蒸馏，控制真空度<100pa， 蒸汽温度106
‑
110℃，收集得产品168 g（gc：99.5%）水解中和将上述步骤所得3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯粗品100 g，加入氢氧化钠溶液74.7 g（1.01 eq.，浓度：30% ）,水200 g，加热至90
‑
100℃反应至反应完成，降温至50
‑
60℃，控温下加硫酸136.3 g（浓度20%）调节ph至1
‑
2，加毕，降温20
‑
30℃保温搅拌1小时，过滤干燥，得3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸粗品89.1 g (hplc: 99.6%，收率：96.6 %)。
[0046]
实施例6（1）还原加氢3
‑
硝基
‑2‑
甲基苯甲酸（500 g）、钯碳（钯含量10%， 10 g）、甲醇(1500 g),加入压力釜中，氮气置换，通氢气压力至0.5
‑
0.7 mpa, 升温至90℃，控温、控制反应压力至反应完全（原料<0.5%）后，继续搅拌60 min，趁热过滤回收催化剂，母液浓缩至约剩余500
‑
700 g甲醇，降温过滤得3
‑
氨基
‑2‑
甲基苯甲酸320 g，将固体进行重氮化水解。
[0047]
（2）重氮化水解步骤（1）所得3
‑
氨基
‑2‑
甲基苯甲酸300 g,加入甲醇3000g, 降温至20
‑
30℃，控温滴加亚硝基硫酸686 g（1.02 eq. 重量百分数：40%），加毕，缓慢升温至50
‑
60℃，搅拌1小时后，升温至64
‑
66℃回流反应8
‑
16小时至反应完成（hplc:3
‑
羟基
‑2‑
甲基苯甲酸 3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸<1%）。。
[0048]
升温至85
‑
100℃，常压蒸馏回收甲醇约2700 g，加水900 g，静置分层，分出油层。
[0049]
水层以乙酸正丁酯300ml，萃取，分出有机层浓缩后与油层合并，得3
‑
羟基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯粗品301 g (hplc:3
‑
羟基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯：33.3%，3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯：62.9%),直接进行甲基化反应。
[0050]
（3）甲基化步骤（2）所得3
‑
羟基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯粗品250 g，加入硫酸二甲酯(101.1 g, 1.6 eq. )，升温至35
‑
40℃，滴加30%氢氧化钠溶液 (187.0 g，2.8 eq.)，控制温度不超过40℃，加毕，继续搅拌1小时，至反应完成。
[0051]
静置分层，分出油层，水洗得3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯粗品255 g。
[0052]
所得粗品，控制真空度<100pa， 蒸汽温度106
‑
110℃，减压蒸馏，收集得产品200 g
（gc:99.6%）（4）水解中和步骤（3）所得3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯粗品100 g，加入氢氧化钠溶液77.7 g（1.05 eq.，浓度：30% ）,水100 g，加热至80
‑
90℃反应至反应完成，降温至50
‑
60℃，控温下加硫酸278.6 g（浓度10%）调节ph至1
‑
2，加毕，降温20
‑
30℃保温搅拌1小时，过滤干燥，得3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸粗品89.0 g (hplc: 99.8%，收率：96.6 %)。
[0053]
实施例7（1）还原加氢3
‑
硝基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯（50 g）、铂碳（铂含量2%，10 g）、甲醇(250 g),加入压力釜中，氮气置换，通氢气压力至1.3
‑
1.5 mpa, 升温至80
‑
90℃，控温控制反应压力至反应完全（原料<0.5%）后，继续搅拌30 min，趁热过滤回收催化剂，母液直接进行重氮化水解。
[0054]
（2）重氮化水解步骤（1）所得还原母液降温至10
‑
15℃，控温滴加亚硝基叔丁酯（39.6 g,1.5 eq.），加毕，继续搅拌30min, 缓慢升温至50
‑
60℃，搅拌1小时后，加硫酸10 g, 升温至64
‑
66℃回流反应8
‑
16小时至反应完成（hplc:3
‑
羟基
‑2‑
甲基苯甲酸 3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸<1%）。
[0055]
升温至85
‑
100℃，常压蒸馏回收甲醇约200 g，加水120 g，静置分层，分出油层30 g。
[0056]
水层以乙酸乙酯100ml，萃取，分出有机层浓缩后与油层合并，得3
‑
羟基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯粗品40 g (hplc:3
‑
羟基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯：40.1%，3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯：53.7%),直接进行甲基化反应。
[0057]
（3）甲基化步骤（2）所得3
‑
羟基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯粗品35 g，加入硫酸二甲酯 (15.9 g, 1.5 eq.)，升温至35
‑
40℃，滴加30%氢氧化钠溶液(25.3 g，2.25 eq.)，控制温度不超过40℃，加毕，继续搅拌1小时，至反应完成。
[0058]
静置分层，分出油层，水洗得3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯粗品34 g (hplc: 95.2%)。
[0059]
（4）水解中和步骤（3）所得3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯粗品34 g，加入氢氧化钠溶液25.6 g（1.02 eq.，浓度：30% ）,水100 g，加热至80
‑
90℃反应至反应完成，反应液降温，加硫酸47.1 g（浓度20%）调节ph至1
‑
2，加毕，保温搅拌1小时，过滤干燥，得3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸粗品30 g (hplc: 96.5%，总收率：85 %)。
[0060]
重结晶上述所得3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸粗品30 g，加入乙醇（80%）重结晶，得3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸20 g (hplc: 99.4%)。
[0061]
实施例8实施例1所得3
‑
羟基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯粗品315 g（hplc: 3
‑
羟基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯42.8%, 3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯55.4%）经减压蒸馏，控制绝对压力80
‑
100 pa, 蒸汽温度106
‑
110℃，收集3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯146 g (gc:99.5%)。继续升温至蒸
汽温度达到120
‑
130℃时，开始收集3
‑
羟基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯87 g (gc:>95%)；升温过程中（110
‑
120℃）所收集3
‑
羟基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯与3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯混合料约70 g (gc:3
‑
羟基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯70.8%; 3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯: 28.3%)。
[0062]
实施例9实施例8所得3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯粗品100 g，加入氢氧化钠溶液75.0 g（1.01 eq.，浓度：30%）,水200 g，加热至80
‑
90℃反应至反应完成，反应液降温20
‑
30℃，加盐酸103 g（浓度20%）调节ph至1
‑
2，加毕，保温搅拌1小时，过滤，90
‑
110℃干燥，得3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸87.8 g (hplc: 99.8%，收率：95.3 %)。
[0063]
实施例10实施例8所得3
‑
羟基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯与3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯混合料50 g (gc:3
‑
羟基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯70.8%; 3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯: 28.3%), 加入硫酸二甲酯（43.0 g, 1.6 eq.），搅拌下，控温30
‑
40℃滴加30%液碱（79.5 g）,滴加时间约0.5
‑
1.5 h，加毕，继续搅拌至3
‑
羟基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯<1%。
[0064]
静置分层，分出油层，水洗得3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯粗品48 g (hplc:95.6%)，经减压蒸馏得3
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯35 g (gc:99.6%)。