疏水性无闪光点高折光率眼科聚合物材料的制作方法

1.本发明提出一种眼科医用聚合物，特别地涉及一种折光率不低于1.55、无闪光点、无发白、玻璃化转变温度不高于15℃和含水量质量分数不高于2%的疏水性材料，适合用于制备疏水性人工晶状体等眼科器件。


背景技术：

2.目前治疗白内障的方法是通过手术植入人工晶状体替代浑浊的天然晶状体，含水量不超过2%的疏水晶体材料克服了亲水材料钙沉积的问题，所以疏水性人工晶状体材料已经逐步取代亲水材料在治疗白内障中的应用，但是疏水材料依然存在普遍性的问题，比如植入后产生闪光点或者材料发白雾的问题。
3.人工晶状体材料设计厚度与材料的折光率有关系，同等屈光度数下，折光率更高的材料可以制备厚度更薄的人工晶状体，那么厚度更薄的人工晶状体可以通过口径更小的推注器，在更小的角膜切口下植入眼内，有利于减少术后并发症，所以折光率更高的疏水性人工晶状体材料有利于白内障手术。
4.目前，有许多研究在缓解疏水材料闪光点问题上获得进展，但是明显减小了材料的的折光率，又明显增加了材料的含水量（超过了2%），所以制备无闪光点、无表面发白、含水量不高于2%，又能使折光率大于等于1.55的疏水性人工晶状体材料具有意义。


技术实现要素：

5.本发明提出一种聚合物，所述聚合物折光率不小于1.55、含水量质量分数小于等于2%、无闪光点、无发白和玻璃化转变温度不超过15℃的疏水性人工晶状体聚合物材料。
6.本发明一方面，构成制备所述聚合物的原料包括单体、交联剂、紫外吸收剂和引发剂。具体地，构成制备本发明所述聚合物的原料包括：（1）第一组分为结构式（a）和（b）所示单体的至少之一：（1）第一组分为结构式（a）和（b）所示单体的至少之一：（2）第二组分为苯乙烯，结构式（c）所示单体：（3）第三组分为结构式（d）和（e）所示单体的至少之一：
（4）第四组分为结构式（f）和（g）所示单体的至少之一或无：（4）第四组分为结构式（f）和（g）所示单体的至少之一或无：（5）第五组分为任选的交联剂的至少之一；（6）第六组分为任选的可共聚合的紫外吸收剂的至少之一；（7）第七组分为任选的引发剂的至少之一。
7.本发明所述构成聚合物原料的(a)和（b）单体不但可以调节所述聚合物的含水量，而且可以调节聚合物的闪光点形成情况，但是无芳香结构的（a）或（b）的引入将导致聚合物的折光率下降，所以通过引入高折光率的单体（c）补偿最终所制备聚合物的折光率，使聚合物最终依然可以获得不低于1.55折光率的性质。文献报道由苯乙烯制备的聚苯乙烯折光率高达1.60，在本发明中使用苯乙烯原料制备共聚物，对于提高聚合物折光率，抵消单体（a）和（b）对折光率降低的负面影响发挥关键作用。
8.本发明所述构成聚合物原料的（d）和（e）为无甲基的丙烯酸酯单体，用于调节聚合物材料的柔软性，表现在使聚合物材料具备常温下的折叠推注恢复性，以满足人工晶状体等眼科植入物的可折叠植入使用要求，具体表现在所述聚合物玻璃化转变温度不高于15℃。单体（d）和（e）含有芳香结构，具有较高折光率，使聚物保持较高的折光率。
9.本发明所述构成聚合物原料的（f）和（g）单体可以进一步与前述单体共聚获得更多满足本发明所述聚合物特征的材料，但是（f）和（g）单体不是必须使用的。（f）和（g）含有芳香结构，具有较高折光率，使共聚物保持较高的折光率。
10.本发明所述构成聚合物原料的单体中，第一组分单体用量占全部单体总质量的5%至15%，第一组分过少将导致材料产生较多的闪光点，第一组分用量过多将导致材料的含水量大于2%，含水量过多，则材料制备的眼科器件需要在预先水合状态下使用，无法达到疏水材料使用的性能，将增加材料吸附钙沉积的风险，含水量增加将减小材料折光率，本发明所述聚合物更优选含水量质量分数为不超过1.7%。第二组分、第三组分和第四组分单体用量共占全部单体总质量的85%至95%，其中第四组分单体用量可以为零。
11.本发明中所述交联剂为至少含有两个可聚合官能团结构的化合物，包括但不限于以下交联剂的至少之一：甲基丙烯酸烯丙酯、丙烯酸烯丙酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯、乙二醇二丙烯酸酯、二甲基丙烯酸二甘醇酯、丙烯酸二甘醇酯、二甲基丙烯酸三甘醇酯、丙烯酸三甘醇酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯（聚乙二醇分子量200至20000）、聚乙二醇二丙烯酸酯（聚乙二醇分子量200至20000）、1,3
‑
丙二醇二甲基丙烯酸酯、1,3
‑
丙二醇二丙烯酸酯、1,3
‑
丁二醇二甲基丙烯酸酯、1,3
‑
丁二醇二丙烯酸酯、1,4
‑
丁二醇二甲基丙烯酸酯、1,4
‑
丁二醇二丙烯酸酯、1,6
‑
己二醇二甲基丙烯酸酯、1,6
‑
己二醇二丙烯酸酯、二甲基丙烯酸
甘油酯、二丙烯酸甘油酯、三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯、季戊四醇四丙烯酸酯、二脲烷基二甲基丙烯酸酯、1 ,5
‑
二(甲基丙烯酰氧基)
‑
2 ,2 ,3 ,3 ,4 ,4
‑
六氟己烷以及1 ,6
‑
二(丙烯酰氧基 )
‑
2 ,2 ,3 ,3 ,4 ,4 ,5 ,5
‑
八氟己烷。交联剂与单体共聚可以使聚合物链段交联形成网络结构成为热固性材料，从而提高聚合物材料的稳定性，交联剂的用量范围占构成制备聚合物的原料中单体总质量的2%至6%。
12.本发明中所述紫外吸收剂为可共聚的紫外吸收剂，为包含苯并三唑结构或苯甲酮结构的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯化合物，可与本发明所述单体以及交联剂的至少之一发生共聚的化合物，使紫外吸收剂通过化学键成为聚合物的一部分，从而不发生扩散迁移的问题，既能保证材料的生物安全性又能保持材料紫外吸收性能的稳定性。本发明所述紫外吸收剂包括但不限于以下紫外吸收剂的至少之一：2
‑
(2'
‑
羟基
‑
3'
‑
甲代烯丙基
‑
5'
‑
甲基苯基) 苯并三唑、2
‑
[2
‑
羟基
‑5‑
[2
‑
(甲基丙烯酰氧)乙基]苯基]
‑
2h
‑
苯并三唑、2
‑
(3
‑
烯丙基
‑2‑
羟基
‑5‑
甲基苯基)
‑
2h
‑
苯并三唑、2
‑
羟基
‑4‑
(甲基丙烯酰氧基)二苯甲酮和2
‑
丙烯酸 2
‑
(4
‑
苯甲酰
‑3‑
羟基苯氧基)乙基酯。在制备眼部使用聚合物材料中加入上述紫外线吸收剂可以完全吸收360nm以下的紫外线以及360nm
‑
400nm范围内的大部分紫外线，防止眼睛视网膜曝露在紫外线下而受到伤害。紫外吸收剂的用量范围占构成聚合物的原料中单体总质量的0.5%至2.5%。
[0013]
在本发明中，制备所述聚合物的方法，前述构成聚合物的原料混合物既可以通过常规的光或者辐照聚合，也可以通过常规的热聚合，还可以通过光热双重引发的方法聚合获得所述聚合物材料，这是高分子领域（甲基）丙烯酸酸酯聚合物公知通用的聚合方法。本发明所述方案中，优选使用热引发聚合的方法，热引发剂包括但不限于以下的热引发剂：偶氮二异丁腈（aibn）、偶氮二异庚腈（abvn）、过氧化二异丙苯、过氧化二苯甲酰（bpo）和双(4
‑
叔丁基环己基)过氧化二碳酸酯。热引发剂通过热的作用形成自由基，然后引发原料中中乙烯基或丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团发生聚合反应形成聚物材料，引发剂用量范围优选占构成制备聚合物的原料中单体总质量的0.1%至2%。
[0014]
本发明另一方面，构成制备聚合物的原料中还可以包括任选地可共聚蓝光吸收剂，在制备眼部使用聚合物材料中加入可共聚蓝光吸收剂可以吸收部分蓝光，防止眼睛视网膜曝露在强蓝光下而受到伤害。在眼科材料应用中，对蓝光的屏蔽并无强制要求，所以根据实际使用需求，材料中也可以不加入防蓝光的成分，当需要屏蔽一定蓝光时，则可加入蓝光吸收剂，蓝光吸收剂的用量范围占构成制备聚合物的原料中单体总质量的0%至0.1%。
[0015]
本发明中所述蓝光吸收剂为可共聚的蓝光吸收剂，表示可与本发明上述单体、紫外吸收剂和交联剂的至少之一发生共聚的化合物，可聚合的蓝光吸收剂通过共价键结合到材料中，使材料在使用过程中不发生蓝光吸收剂的迁移扩散，既能保证材料的生物安全性又能保持材料蓝光吸收性能的稳定性。本领域内丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯类偶氮化合物染料为常用的蓝光吸收剂，比如专利1965年us3190875和1985年jp1985192712a所公开的甲基丙烯酸酯类偶氮化合物，本发明使用的蓝光吸收剂选自包括但不限于以下化合物：2
‑
甲基丙烯酸2
‑
羟基
‑3‑
[4
‑
（2
‑
甲氧基
‑
苯基偶氮）
‑
苯氧基]
‑
丙酯、2
‑
甲基丙烯酸4
‑
[4
‑
（4
‑
羟基
‑2‑
甲氧基
‑
苯基偶氮）
‑
苯氧基]
‑
丁基酯、2
‑
甲基丙烯酸4
‑
[4
‑
（4
‑
羟基
‑2‑
甲氧基苯偶氮）
‑
苯氧基]
‑
丁基酯、2
‑
甲基丙烯酸4
‑
[4
‑
（2
‑
羟基
‑4‑
甲氧基
‑
苯基偶氮）
‑
苯氧基]
‑
丁酯、2
‑
甲基丙烯酸4
‑
[4
‑
（2
‑
羟基
‑4‑
羟基
‑
苯基偶氮）
‑
苯氧基]
‑
丁酯和2
‑
甲基丙烯酸4
‑
[4
‑
（4
‑
羟基
‑
苯
基偶氮）
‑
苯氧基]
‑
丁酯。
[0016]
在本发明的又一方面，本发明提出一种聚合物，其特征在于，以质量份数计数，构成所述聚合物的原料配方包括：10份单体（a）、5份单体（b）、5份单体（c）、80份单体（d）、5份交联剂、1.5份紫外吸收剂和 1份引发剂，所述聚合物进一步地含水量不超过1.7%，折光率不低于1.55、无闪光点、无发白、玻璃化转变温度不高于15℃。
[0017]
在本发明的又一方面，本发明提出一种聚合物，其特征在于，以质量份数计数，构成所述聚合物的原料配方包括：12份单体（a）、3份单体（c）、85份单体（d）、4.5份交联剂、1.5份紫外吸收剂和 0.5份引发剂，所述聚合物进一步地含水量不超过1.5%，折光率不低于1.55、无闪光点、无发白、玻璃化转变温度不高于15℃。
[0018]
在本发明的又一方面，本发明提出一种聚合物，其特征在于，以质量份数计数，构成所述聚合物的原料配方包括：5份单体（a）、5份单体（c）、75份单体（d）、15份单体（f）、4.5份交联剂、1.5份紫外吸收剂和 0.5份引发剂，所述聚合物含水量不超过1%，折光率不低于1.55、无闪光点、无发白、玻璃化转变温度不高于15℃。
[0019]
在本发明的又一方面，本发明提出的聚合物用途，优选应用于制备治疗白内障的疏水性人工晶状体、治疗近视或远视的眼内植入材料、人工虹膜和眼内支架材料等眼科器件。
具体实施方式
[0020]
在本说明书的描述中，“单体”为构成制备所述聚合物原料中的第一组分、第二组分、第三组分和第四组分化合物，交联剂、紫外吸收剂、蓝光吸收剂和引发剂不属于本发明所述“单体”的范畴。除非另外说明，本发明其它所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。在本发明中，每一个数字的数值有可能会出现10％以下的差异或者本领域人员认为的合理的差异，如1％、2％、3％、4％或5％的差异。
[0021]
化合物原料简写说明hema：2
‑
羟基乙基甲基丙烯酸酯，结构式（a）所示单体hea：2
‑
羟基乙基丙烯酸酯，结构式（b）所示单体sty：苯乙烯，结构式（c）所示单体pea：丙烯酸
‑2‑
苯乙酯，结构式（d）所示单体poea：丙烯酸
‑2‑
苯氧乙酯，结构式（e）所示单体pema：甲基丙烯酸
‑2‑
苯乙酯，结构式（f）所示单体poema：甲基丙烯酸
‑2‑
苯氧乙酯，结构式（g）所示单体bdda：1 ,4
‑
丁二醇二丙烯酸酯uv：2
‑
(2'
‑
羟基
‑
3'
‑
甲代烯丙基
‑
5'
‑
甲基苯基) 苯并三唑dye：2
‑
甲基丙烯酸4
‑
[4
‑
（2
‑
羟基
‑4‑
羟基
‑
苯基偶氮）
‑
苯氧基]
‑
丁酯aibn：偶氮二异丁腈。
[0022]
聚合物性质检测方法含水量检测：在35
±
2℃条件下，将材料浸泡在水中至恒重，并称量记录质量w1，再将浸泡后的材料在60
±
2℃条件干燥至恒重并称量质量w2，吸水率＝(w1
‑
w2 )/w1
×
100％。
[0023]
闪光点检测：将材料浸泡在45
±
2℃的pbs液体中保温24小时，后放置在25
±
2℃条件下保温120分钟，再用体式显微镜观察材料闪光点情况。闪光点发生程度按照文献jpn j ophthalmol 45, 564
–
569 (2001)分级方法进行分级为3级、2级、1级和0级，其中闪光点产生数量比较为3级>2级>1级，0级为无闪光点。
[0024]
材料发白检测：将材料浸泡在45
±
2℃的pbs液体中保温24小时，后在25
±
2℃下保温120分钟，后在显微镜下使用侧光源在平行于材料上表面照射，观察材料表面是否发白。
[0025]
光谱透过率检测：室温下，通过紫外可见分光光度计，在空气介质中测试材料在200nm
‑
1100nm光波范围内的光谱透过率，人工晶状体聚合物材料透过率10%截止波长不低于360nm。当材料中含有蓝光吸收剂时，记录材料在450nm出的光谱透过率，450nm处对应透过率不应高于55%透过率。
[0026]
玻璃化转变温度检测：通过差示扫描量热仪测试材料的玻璃化转变温度。
[0027]
折光率检测：材料浸泡在35
±
2℃的pbs液体中保温24小时后取出擦干表面液态水，后通过阿贝折光仪测试材料在35℃下589nm波长对应的折光率。
[0028]
实施例1 聚合物p1的制备将hema(10g)、hea(5g)、sty(5g)、pea(80g)、bdda(5g)、uv (1.5g)和aibn (1g)混合均匀,然后转移到聚四氟乙烯空腔模具中（空腔直径15mm，高度15cm），再放入100
±
2℃的烘箱内保温24小时，得到透明具有弹性的聚合物棒材，再用500ml乙醇通过索式萃取法除去残留的单体或低聚物后，于60℃
±
2℃真空干燥24小时，后切割成厚度0.7mm的圆片用于测试各项性质。
[0029]
实施例2
‑
5 聚合物p2、p3、p4和p5的制备聚合物p2、p3、p4和p5的制备方法同实施例1，各配方质量组成见表1所示。
[0030]
对比例d1、d2和d3的制备对比例d1、对比例d2和对比例d3的制备方法同实施例1，各配方质量组成见表1所示。
[0031]
表1：实施例p1至p5和对比例聚合物的配方组成，单位：克实施例和对比例聚合物材料性质见表2表2 实施例聚合物p1至p5和对比例d1至d3聚合物的性质结果：
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。