一种非药物且非侵入性开放血脑屏障的装置和方法与流程

1.本发明属于医疗设备技术领域，更具体地，本发明通常涉及一种非药物且非侵入性开放血脑屏障的装置和方法，特别是一种用电信号开放血脑屏障的装置和方法。


背景技术：

2.血脑屏障是指脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障和由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障，这种屏障能够阻止某些物质由血液进入脑组织。血液中多种溶质从脑毛细血管进入脑组织，有难有易；有些很快通过，有些较慢，有些则完全不能通过，这种有选择性的通透现象可使脑组织少受甚至不受循环血液中有害物质的损害，从而保持脑组织内环境的基本稳定，对维持中枢神经系统正常生理状态具有重要的生物学意义，这种有选择的通透性称之为血脑屏障。但是，当需要对脑部发生的疾病进行治疗时，由于血脑屏障的存在，阻碍了药物成分向脑组织渗透，即使药物成分在血液中达到了治疗浓度，在脑组织中依然没有达到治疗浓度，血脑屏障就成为阻碍药物成分进入脑组织的障碍，对治疗神经系统疾病的药物开发提出了重大挑战。虽然有些药物可以起到开放血脑屏障的作用，但效果和应用范围又十分有限，副作用较明显。临床上需要在一种有效的、副作用小的、便于实施的、便于掌控的开放血脑屏障方法的辅助下，对发生在脑组织的疾病实施有效治疗。
3.从血脑屏障开放的机制上来看，原来不能通过血脑屏障的大分子物质要想通过血脑屏障，有以下几种作用方式：一是胞吞胞吐作用，即组成血脑屏障的细胞从血液中将大分子物质吞入细胞内部，再将大分子物质从细胞的另一个面吐出，从而达到穿过血脑屏障的目的；二是从细胞间隙透过，即大分子物质的颗粒足够小或是血脑屏障细胞间隙足够大，原来不能通过的现在能够从组成血脑屏障的细胞之间穿过；三是载体的载运作用，即有一种载体带着原来不能通过血脑屏障的大分子物质通过胞吞胞吐作用送过细胞或是从细胞间隙送过。
4.目前开放血脑屏障主要方法是静脉注射甘露醇，但开放效果有限、时间有限，此外还带来的不可避免的副作用：(1)水和电解质紊乱最为常见：
①
快速大量静注甘露醇可导致心力衰竭，稀释性低钠血症，偶可致高钾血症；
②
不适当的过度利尿导致血容量减少，加重少尿；
③
大量细胞内液转移至细胞外可致组织脱水，并可引起中枢神经系统症状；(2)寒战、发热；(3)排尿困难；(4)血栓性静脉炎；(5)组织水肿、皮肤坏死；(6)过敏引起皮疹、荨麻疹、呼吸困难、过敏性休克；(7)头晕、视力模糊；(8)高渗引起口渴；(9)渗透性肾病(或称甘露醇肾病)。
5.然而，本发明提供了一种非药物且非侵入性(物理模式)开放血脑屏障的方法，通过贴覆在头部皮肤表面的电极向头内施加具有特征性的电信号来开放血脑屏障，为治疗脑组织发生的病变提供了新的辅助手段。由于血脑屏障对电信号的频率、强度、方向等特征具有敏感性，因此，在对电信号的特征和施加方向进行精准规划后，还可以作为一种具有靶向性的手段，开放指定区域的血脑屏障，而不影响或少影响其他区域血脑屏障的功能。无论是
利用电场、电磁波、电流治疗疾病，都属于物理疗法。物理疗法相比于药物、手术来说，有着得天独厚的优势。电信号开放血脑屏障作为一种物理疗法，具有以下特点：有效性好、开放持续时间长、具有靶向性、副作用小、可以长期使用，对血脑屏障的开放具有可逆性。同时通过电信号开放血脑屏障也有不便之处，比如电极接触皮肤容易引起皮肤过敏，需要随身携带设备而带来的不便。


技术实现要素：

6.本发明的目的在于克服目前现有技术存在诸多不可避免的副作用，提供一种新型的有效开放血脑屏障的方法，特别是一种非药物且非侵入性(物理模式)开放血脑屏障的方法，其可以通过贴覆在头部皮肤表面的电极向头内施加具有特征性的电信号来开放血脑屏障，为治疗脑组织发生的病变提供了新的辅助手段。
7.由于血脑屏障对电信号的频率、强度、方向等特征具有敏感性，因此，在对电信号的特征和施加方向进行精准规划后，还可以作为一种具有靶向性的手段，开放指定区域的血脑屏障，而不影响或少影响其他区域血脑屏障的功能。无论是利用电场、电磁波或电流治疗，都属于物理疗法。物理疗法相比于药物或手术来说，有着得天独厚的优势。
8.为了实现上述目的，在一方面，本发明提供了一种用于非药物且非侵入性开放血脑屏障的装置，所述装置包括不少于一个产生交变电信号的信号源10、不少于一个贴覆于头部00表面的电极20、以及不少于一条传输电信号的导线30，从而可以在头部中产生电信号40。
9.根据本发明，所述信号源是本发明的信号输出装置，用于根据用户指令提供任意不同形式电信号的来源，具体地，例如在不同时间内以不同周期提供的不同方向和/不同大小的电信号，这些列举的参数都可以根据用户的实际需要进行调节或改变。在本发明的一个实施方式中，所述信号源可以包括：不少于一个信号发生单元、不少于一个信号强度提升单元、不少于一个控制单元、以及不少于一个供电单元。在本发明的一个优选实施方式中，所述信号源还可以包括：不少于一个输出监控单元、不少于一个信号切换单元、以及不少于一个环境感知单元。
10.具体地，所述信号发生单元可以配置用于发射信号；所述供电单元可以配置用于提供电源；所述信号强度提升单元可以配置用于升高或降低信号强度；所述信号发生单元可以配置用于按指令产生相应频率及波形特征的电信号；所述信号切换单元可以配置用于以时间顺序进行切换成有时间规律的输出信号；所述输出监控单元可以配置用于对输出的信号进行监测，以确保输出信号达到要求；所述控制单元可以配置用于控制信号发生单元发射信号、供电单元提供电源信号、强度提升单元产生信号的强度、信号切换单元的时序、以及接收输出监控单元的监测信号对信号强度提升单元、信号切换单元的参数进行调整，以达到稳定调节输出的功能。
11.在本发明的另一个实施方式中，所述电信号可以为20khz至3000khz(例如100khz、500khz、1000khz或2000khz等)的正弦波信号、方波信号或三角波信号，20khz至3000khz(例如100khz、500khz、1000khz或2000khz等)的正弦波为基频和不少于一次谐波的信号，或者不少于两个频率为20khz至3000khz(例如100khz、500khz、1000khz或2000khz等)的正弦波叠加的信号。
12.在本发明的另一个实施方式中，所述电信号的输出电压可以不低于10vpp(例如20vpp、50vpp或100vpp等)。
13.根据本发明，所述电极用于贴覆于头部表面以将信号源产生的电信号传递流入头部。在本发明的一个实施方式中，所述电极可以包括不少于一个贴覆于头部表面的面，并且所述贴覆于头部表面的面的面积可以不低于100mm2(例如150mm2、200mm2或300mm2等)。
14.在本发明的另一个实施方式中，所述贴覆于头部表面的面可以为具有介电效应的介质层，另一个面可以为导电层，并且所述导电层可以通过导线与所述信号源连接。
15.在本发明的另一个实施方式中，所述介质层的介电常数ε、介质的面积s(mm2)和介质层的厚度h(mm)三者的数值关系可以为ε≥50s/h(例如ε≥70s/h、ε≥100s/h、ε≥150s/h或ε≥200s/h等)。
16.在本发明的另一个实施方式中，所述电极的贴覆于头部表面的面可以为导电材料，并且所述导电材料可以通过导线与所述信号源连接。
17.在本发明的另一个实施方式中，所述电极的贴覆于头部表面的面可以为具有电磁转换作用的材料或结构，并且所述具有电磁转换作用的材料或结构可以通过导线与所述信号源连接，从而可以将所述电信号转换为电磁波，并可以将所述电磁波通过所述贴覆于头部表面的面辐射到头部内。
18.在本发明的另一个实施方式中，所述电极的贴覆于头部表面的面可以为具有电磁转换作用的材料或结构，并且所述具有电磁转换作用的材料或结构可以通过导线与所述信号源连接，从而可以将所述电信号转换为磁场，并可以将所述磁场通过所述贴覆于头部表面的面辐射到头部内。
19.在本发明的另一个实施方式中，所述电极与所述头部表面之间还可以具有保持所述电极与所述头部表面良好电性能接触的物质，例如导电水凝胶。在动物实验中，具有导电性能的水凝胶可以保持电极与大鼠头部的良好接触，以保证电信号有效地施加。在运用电信号开放人的血脑屏障时，除使用具有导电性能的水凝胶外，还可以使用具有导电性能的导电膏类、导电剂类、导电橡胶类、导电泡沫类、导电海棉类的柔软的导电物质，以及柔软的导磁物质，涂抹、放置于电极与头皮之间，保持电极与头皮良好接触，以保证电信有效施加。
20.根据本发明，所述导线用于使所述信号源和所述电极电连接。在本发明的另一个实施方式中，所述导线的一端可以连接到所述信号源，并且另一端可以连接到所述电极。
21.在另一方面，本发明还提供了一种使用上述装置来非侵入性开放血脑屏障的方法，所述方法包括：通过调节所述信号源的强度提升单元、切换单元和控制单元，以及设置所述电极的不同位置和数量，从而以不同的施加频率、施加时间、施加强度、施加方向、施加方式、施加顺序、靶向区域或其组合来将所述电信号施加至头部，从而用所述电信号开放所述血脑屏障。
22.在本发明的一个实施方式中，所述施加频率可以选自20khz至3000khz(例如100khz、500khz、1000khz或2000khz等)的频率范围内的不少于一个固定的频率点。
23.在本发明的另一个实施方式中，所述施加频率可以选自20khz至3000khz(例如100khz、500khz、1000khz或2000khz等)的频率范围内的不少于一个连续变化的频率波段。
24.在本发明的另一个实施方式中，所述施加频率可以选自20khz至3000khz(例如100khz、500khz、1000khz或2000khz等)的频率范围内的不少于一个跳动变化的频率点。
25.在本发明的一个实施方式中，所述施加时间可以选自总施加时间、施加周期和周期有效时间中的至少一种。如本文所用，术语“总施加时间”是指从开始干预到血脑屏障开放所需要的时间；术语“施加周期”是指一个施加周期所需要的时间；术语“周期有效时间”是指在一个同期内向一个电极施加电信号的时间。
26.在本发明的另一个实施方式中，所述总施加时间可以不低于12小时(例如18小时、24小时或48小时等)；所述施加周期可以不少于0.1秒(例如0.2秒、0.5秒或1秒等)；和/或所述周期有效时间可以不少于0.01秒(例如0.02秒、0.05秒或0.1秒等)。
27.在本发明的一个实施方式中，所述施加强度可以包括施加到所述头部表面的磁场强度不低于1mt(例如2mt、5mt或10mt等)。
28.在本发明的一个实施方式中，所述施加方向可以为单方向施加或多方向施加。如本文所用，术语“单方向施加”是指沿着单一方向施加信号；术语“多方向施加”是指沿着多个方向施加信号。
29.在本发明的一个实施方式中，所述施加方式可以为辐射施加或回路施加。如本文所用，术语“辐射施加”是指电信号通过电极、头部皮肤流到头部，再从头部及身体未贴覆有电极的皮肤部分以电磁波的方式辐射出去；术语“回路施加”是指电信号从其中的一个或多个电极经过人体后流向另外的一个或多个电极，形成对流回路。
30.在本发明的一个实施方式中，所述施加顺序可以为有序施加或无序施加。如本文所用，术语“有序施加”是指按照预定的顺序，沿着不少于一个方向将电信号施加于头部，以使电信号在头的内部形成有顺序的方向变化。术语“无序施加”是按照无规律的顺序，沿着不少于一个方向将电信号施加于头部，以使电信号在头的内部形成没有顺序的方向变化。
31.在本发明的一个实施方式中，所述靶向区域可以为一个或多个靶向区域，使得所述血脑屏障的所述一个或多个靶向区域的开放程度高于其他区域。也就是说，血脑屏障的敏感频率、敏感强度、敏感方向等主要集中于指定的区域，使得只开放这一区域的血脑屏障或这一区域的血脑屏障开放程度高于其他区域。
32.在另一方面，本发明还提供了不少于一个产生交变电信号的信号源、不少于一个贴覆于头部表面的电极、以及不少于一条传输电信号的导线在制造用电信号开放血脑屏障的装置中的用途。
33.本发明的使用电信号非侵入性开放血脑屏障的装置和/或方法作为一种物理疗法，具有开放效果好、开放持续时间长、具有靶向性、副作用小、可以长期使用、适用范围广等特点。
附图说明
34.附图是用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与下面的具体实施方式一起用于解释本发明，但并不构成对本发明的限制。在附图中：
35.图1示出了根据本发明实施例1的信号源的原理方框图；
36.图2示出了根据本发明实施方式的一种动物电极装置结构示意图(其中，附图标记如下所示：51：电极片，52：导线，53：导电凝胶，54：无纺布，55：第六固定条，56：第五固定条，57：第四固定条，58：第三固定条，59：第二固定条，60：第一固定条，61：离型纸)；
37.图3示出了根据本发明实施方式的大鼠佩戴好电极的示意图；
38.图4示出了根据本发明实施方式的实施干预的原理图；
39.图5示出了根据本发明实施例1的电信号施加方式的示意图；
40.图6示出了根据本发明实施例1的实验组(实施电信号干预)和对照组(不实施任何干预)所测量的伊文氏蓝含量；
41.图7示出了在头部左右各贴1片3
×
3阵列的电极片以形成左右电极对的示意图；
42.图8示出了在头部前后各贴1片3
×
3阵列的电极片以形成前后电极对的示意图；
43.图9示出了头顶贴1片3
×
3阵列的电极片和绕颈贴1片5 4阵列的电极片以形成上下电极对的示意图；
44.图10示出了使用一个辐射电极贴覆于人体头部的表面并继而从未被电极覆盖的区域辐射出去的实施方式的示意图；
45.图11示出了本发明的方法与甘露醇开放血脑屏障的效果对比图。
具体实施方式
46.以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
47.在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
48.以下由特定的具体实施例说明本发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点及功效，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
49.实施例1
50.在对多组接受电信号干预的sd大鼠与不采取任何干预措施的对照组的对比实验中，发现了电信号开放血脑屏障的有效性和电信号特征与开放血脑屏障的关系。
51.本实施例所用的干预信号源为本文所述的装置中的信号源，其原理方框图示意如图1所示，主要具备的功能为：输出正弦波、方波和三角波，输出电压为5vpp
‑
150vpp可调，最大负载峰值电流为2a，输出频率为10khz
‑
500khz，有4个输出端口，每个端口有多种输出切换模式。本实施例所用的电极采用介质电极，一个面用导电水凝胶(目的是保持电极与大鼠头部良好的接触以使电信号有效地施加到大鼠头部)贴覆于大鼠头部，另一个面通过导线与信号源连接，再以单面胶无纺布裁剪成适合于大鼠头的形状加固包裹。导线有两个点固定于大鼠背后以防止脱落，外套不锈钢弹簧护套防止啃咬。为使电信号均匀地施加到大鼠的头部，采用了沿两个方向交替向大鼠头部施加电信号的方法，即双目间的1个电极和双耳间的1个电极构成1前后电极组，从前后方向施加电信号；2个耳目间的电极构成1左右电极组，从左右方向施加电信号，如图4所示。一种优选的动物电极装置结构示意如图2所示。
52.一种优选的动物干预实验操作程序如下：
53.麻醉：先要对大鼠进行麻醉，以便操作。麻醉的方式为注射式麻醉和吸入式麻醉，本实验采用呼入式麻醉，现有技术的有吸入麻醉机，麻醉盒，自行开发的设备有动物麻醉
罩。先用麻醉机和麻醉盒对大鼠实施诱导麻醉后，再将动物麻醉罩戴到大鼠头上保持持续麻醉。
54.备皮：先用电动理发器将大鼠头上贴覆电极部分的毛剃短，再涂上脱毛剂，按脱毛剂的使用说明将贴覆电极部分的毛脱干净。
55.安装电极：将动物电极装置的离型纸揭下来，露出水凝胶，将4个电极片分别对准大鼠的双耳间、双目间和两个耳目间贴上，以凝胶粘贴于大鼠的皮肤上。第一固定条和第二固定条围绕大鼠的颈部缠绕粘贴固定，第三固定条和第四固定条绕到下颚部交叉后绕颈粘贴固定，第五和第六固定条绕到下颚部交叉后绕颈粘贴固定。
56.固定导线：用缝合针、缝合线将导线的第一缝合点缝合到大鼠背后靠近头部的皮上，再将第二缝合点和防啃簧缝合环一起缝合到距第一缝合点向尾部2厘米处的皮肤上。
57.佩戴头套：将防抓挠头套安装在大鼠头上，以防止大鼠抓挠头部而损伤电极。
58.大鼠佩戴好电极的示意如图3所示。
59.实施干预的原理如图4所示。干预的电信号施加方式是以2秒为1个周期在两对电极间轮流切换，即第1秒向前后电极施加，第2秒向左右电极施加，以此循环，施加时序如图5所示。
60.第一批实验的目的是为了证实电信号干预是否可以开放血脑屏障。因此，使用100khz、20vpp的正弦波对实验组sd大鼠进行干预，对照组不实施任何干预。在对实验组的大鼠实施电信号干预一段时间后停止，按4ml/kg向2组大鼠尾静脉注射2％伊文氏蓝，两小时后心脏动脉灌注400ml以上生理盐水将血液冲干净，再提脑组织测量其中伊文氏蓝的含量，发现了实验组的含量明显高于对照组，如图6所示。
61.在接下来的实验中，分六个组对大鼠血脑屏障的敏感频率和敏感强度进行了实验，第一组干预信号为60khz、20vpp，第二组干预信号为80khz、20vpp，第三组干预信号为100khz、20vpp，第四组干预信号为120khz、20vpp，第五组干预信号为140khz、20vpp，第六组为对照组不施加任何干预措施。结果表明，对于sd大鼠而言，其开放血脑屏障的最佳频率为100khz。
62.在信号强度与血脑屏障开放程度的关系的实验中，使用了100khz、5vpp，100khz、10vpp，100khz、20vpp，100khz、30vpp，100khz、40vpp，100khz、50vpp，对6组sd大鼠进行干预实验，以获取最佳信号强度。发现50vpp组的大鼠处于躁动不安的状态，判断为无法承受这个电压，随即取消了这组。实验结果显示，血脑屏障开放的程度是随着电信号的强度增加而逐渐加强的。
63.在进一步的实验中，除了使用100khz、25vpp的正弦波对sd大鼠开放血脑屏障的最短干预时间、停止干预后保持开放时间、电信号干预开放程度与药物对比效果进行了实验外，还进行了正弦波与方波、三角波的对比实验。对于sd大鼠而言，使用100khz、25vpp的正弦波，干预24小时后，大鼠的血脑屏障明显开放，停止干预48小时后开放程度明显下降。与临床常用开放血脑屏障的甘露醇标准用法相比，在开放程度、开放持续时间、副作用方面，具有明显优势。具体地，与甘露醇开放血脑屏障的效果对比结果如图11所示，图中的治疗1组为电信号开放血脑屏障组，而治疗2组为甘露醇开放血脑屏障组。另外，还根据正弦波与方波和三角波的对比实验发现，正弦波的开放效果也要优于方波和三角波。
64.实施例2
65.采用耦合电极从三个方向向人的头部施加电信号。每个电极片由9个直径不小于12mm介电瓷片组成，每个瓷片间的距离不少于3mm，以3
×
3阵列和5 4阵列而成。左右各贴1片3
×
3阵列的电极片形成左右电极对(如图7所示)，前额和后脑各贴1片3
×
3阵列的电极片形成前后电极对(如图8所示)，在头顶贴覆1片3
×
3阵列的电极片和绕颈贴覆的1片5 4阵列的电极片形成上下电极对(如图9所示)。为了提高施加电信号的效率并保持各个方向均匀地接受电信号，按无规律的顺序依次向前后电极对、左右电极对和上下电极对施加电信号，即第1时间段内从三个电极对中任选1对施加电信号，第2时间段内从剩余的2个电极对时任选出一对施加电信号，第3时间向剩余的电极对施加电信号，第4时间段再从三个电极对中任选1个电极对施加电信号，第5时间段在剩余的电极对中任选1个施加电信号，第6时间段向剩余的1对电极对施加电信号，以此方法循环施加，每3个时间段为1个周期，在每个周期中向3个电极对施加电信号的顺序都是随机的。
66.实施例3
67.采用导电电极从两个方向向头部施加电信号。由面积不小于1cm2的导电材料贴覆于人的头部形成多个方向。每个电极片由9个直径不小于10mm导电片组成，每个导电片间的距离不少于3mm，以3
×
3阵列而成。贴覆于前额的1片和贴覆于后脑部的1片形成前后电极对，贴覆于左右的各1片形成左右电极对。为了提高施加电信号的效率以及保持各个方向均匀地接受电信号，按有规律的顺序依次向前后电极对、左右电极对施加电信号，即第1时间段内，向前后电极对施加电信号，第2时间段就向左右电极对施加，第3时间段又向前后电极对施加，第4时间段又向左右电极对施加，以此规律循环下去，每2个时间段为1个周期，每个周期的施加顺序都是固定的。
68.实施例4
69.采用辐射电极从一个方向向头部施加电信号。由不少于1个面积不小于1cm2的耦合材料电极或是导电材料电极贴覆于人的头部形成，向每个电极施加电信号时，信号由导线流到电极上，由电极再流到头部，在头的内部形成电流后，以无线电波的形式从头部的表面辐射出去，从而在头内部形成电场，以开放血脑屏障。
70.实施例5
71.所述信号源包括直流电压提升单元、开关控制单元、整形滤波单元、信号切换单元、输出监控单元、控制单元。电压提升单元产生了足够高的直流电压，开关控制单元将直流电压变成直流脉冲信号，整形滤波单元将直流脉冲信号整形、滤波，变成所需要的正弦波，信号切换单元将以时间顺序进行切换成有时间规律的输出信号，输出监控单元对输出的信号进行监测，确保输出信号达到要求，控制单元控制信号电压提升单元产生直流电压的强度、整形滤波单元的特性、信号切换单元的时序、接收输出监控单元的监测信号对电压提升单元、整形滤波单元、信号切换单元的参数进行调整，以达到稳定、调节输出的功能。
72.实施例6
73.采用三方向电极组运用方式向头部施加电信号。共使用6个电极片，每片电极有9个电极组成。如图7所示为左右电极组，施加电信号后，在颅内形成的电信号方向如虚线和箭头所示。如图8所示为前后电极组，施加电信号后，在颅内形成的电信号方向如虚线和箭头所示。如图9所示为上下电极组，施加电信号后，在颅内形成的电信号方向如虚线和箭头所示。从三个方向向颅内同时施加电信号，其结果为脑组织中处于各个方向的组成血脑屏
障的细胞都接受了较为均匀的电信号作用，从而使用血脑屏障开放得较为均匀。
74.实施例7
75.使用一个辐射电极形成了一个施加方向。如图10所示，一个辐射电极贴覆于人体头部的表面，通过一条导线与信号源输出端的发射极相连，信号源输出端的地极接地，电信号从导线流到电极并施加到人体头部，再穿过人体头部后，从未被电极覆盖的区域辐射出去，从而完成施加电信号的过程。当使用多个这样的电极时，也可以产生多个施加方向。
76.以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
77.另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
78.此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。