一种防治噪声性听力损伤及继发性眩晕的外耳道装置的制作方法

1.本发明涉及医疗器械技术领域，具体涉及一种防治噪声性听力损伤及继发性眩晕的外耳道装置。


背景技术：

2.噪音引起的听力损失，传统上被称为急性或慢性声学创伤(取决于暴露的持续时间)，是成年人中最常见的听力障碍类型。根据欧洲工作安全与健康机构(欧盟
‑
osha，2011年)的数据，欧盟约有8000万居民暴露在超过87db的噪音中，这种暴露在建筑、农业、工业及军事生产和运输中普遍存在。噪声引发听力损伤的同时常继发存在眩晕、平衡不稳、耳鸣、耳闷胀等一系列不适，对作业人员造成明显的困扰，从而影响其行为能力。如果不能通过技术和组织方法降低噪音水平，则需要进行个人听力保护以免除后续一系列的损害。
3.噪声引起的听力损失的发病机制非常复杂，主要与氧化损伤有关，如活性氧(ros)自由基损伤。氧化损伤主要与噪声暴露产生的ros造成耳蜗缺血、缺氧、引起线粒体的损伤有关，从而造成毛细胞的死亡，导致听力损伤。防治措施以减少ros的形成以及清除ros为主。噪声暴露后引起的耳蜗内活性氧含量升高在毛细胞损伤中起着极其重要的作用，基于此损伤原理，抗氧化剂相继应用于临床治疗。
4.在早期阶段，内耳损伤是部分可恢复的，因此医生应在噪声引起听力损失的这一阶段积极干预。护耳器的应用为噪声性听力损失提供了一定的保护。同时鉴于其发病机制，一些以药物治疗(抗氧化物质)为代表的方式也可以被用来治疗或者减轻噪声引起的听力损失，潜在的选择包括外源性抗氧化剂/拮抗剂或糖皮质激素，均可以降低不同途径噪声暴露后听力的受损程度。当噪声引起的听力损失发展到后期，出现严重耳聋，此时护耳器及药物将均不能起效，只能通过助听器和耳蜗植入物来获取帮助。
5.噪声性听力损失，目前更多地处在“防”的阶段，“常规护耳器”是目前使用相对普遍的一种防护措施。此类型护耳器因局限于产品材质、舒适度等，防护作用极其有限。且单纯的“防”并不能缓解噪声对作业人员已经形成的听力损害，尤其军事及工业生产中不可避免的重噪声。目前国内外产品，如耳塞、耳罩等耳保护器主要以噪声防护为主，目的是隔绝或降低噪音，避免噪声对听力的直接损伤以及听力损伤后的继发性眩晕，只治标不治本。药物从机制上讲，在听力损失后常规施予是有效且易操作的。但口服及静脉给药因为以下固有的一些特点导致缺点大于耳局部给药：1、首过效应；2、耳蜗局部不易达到药物治疗窗；3、吸收较慢；4、给其他非靶向器官造成潜在副作用。
6.因此，亟需提供一种能够实现物理隔绝与药物治疗的双管齐下的目的的保护装置，以期在内耳损伤的早期阶段起积极干预作用。


技术实现要素：

7.本发明要解决的技术问题是提供一种防治噪声性听力损伤及继发性眩晕的外耳道装置，该外耳道装置能够在作业人员遭受不可抗性噪声性损伤的同时或早期阶段起到同
步防与治的功效，弥补了当前单纯依靠物理降低噪音进行防护的不足。
8.为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案：
9.本发明提供了一种防治噪声性听力损伤及继发性眩晕的外耳道装置，包括耳塞以及固定设置于耳塞末端的耳塞外壳；
10.所述耳塞的表面具有纳米药物骨架凝胶涂层，所述纳米药物骨架凝胶涂层是将抗氧化剂制备成纳米脂质体，然后植入到凝胶基质中得到凝胶剂，再将所述凝胶剂涂敷于耳塞表面得到的；其中，形成所述凝胶基质的骨架材料为羟丙基甲基纤维素或医用高分子材料。
11.脂质体指将目标物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊体，其特点是：组织相容性高、靶向性和淋巴定向性强、明显的缓释作用、同时可以极大降低药物毒性、提高稳定性。脂质体可采用多种方法制备得到，例如薄膜分散法、高压均质法等。本发明针对耳部皮肤结构特征及作用目标，选取了纳米脂质体这种剂型并局部给药，其优点主要包括：1、由磷脂双分子层包封水相囊泡构成，脂质体弹性大，生物相容性好；2、对所载药物有广泛的适应性，水溶性药物载入内水相、脂溶性药物溶于脂膜内，两亲性药物可插于脂膜上，而且同一个脂质体中可以同时包载亲水和疏水性药物；3、磷脂本身是细胞膜成分，无毒，生物利用度高，不引起免疫反应；4、可实现药物的快速高效吸收，吸收后囊泡储留于皮下缓慢缓慢释放，达到缓控释效果。
12.本发明中，耳塞上的药物选取较强的抗氧化剂，通过抗氧化清除自由基作用实现治疗目的。进一步地，所述抗氧化剂选自依布硒、α
‑
硫辛酸、l
‑
乙酰半胱氨酸、辅酶q10、d
‑
蛋氨酸、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、二丁基苯酚、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、叔丁基对羟基茴香醚、儿茶素、番茄红素、维生素e和维生素c中的一种或多种。
13.进一步地，所述纳米脂质体的粒径为70nm
‑
120nm，包封率在80％以上。
14.进一步地，所述医用高分子材料包括天然生物高分子材料和合成生物高分子材料，所述天然生物高分子材料包括但不限于纤维素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶和海藻酸钠；所述合成生物高分子材料包括但不限于聚氨酯(pu)、硅橡胶、聚酯纤维、聚乙烯基吡咯烷酮(pvp)、聚醚醚酮(peek)、聚甲基丙烯酸甲酯(pmma)、聚乙烯醇(pva)、聚乳酸(pla)和聚乙烯(pe)。
15.进一步地，所述凝胶剂是将纳米脂质体加入到凝胶基质中，混合均匀后得到的。
16.进一步地，所述纳米药物骨架凝胶涂层中，抗氧化剂的含量为0.5～2.5mg/g。
17.本发明中，所述耳塞为装置的实体部位，其本身可达到物理屏蔽噪音的作用。耳塞的材质柔软并具备一定的硬度，可随耳道塑形的同时又不伤耳道粘膜。优选地，所述耳塞是由低压泡模材料或高弹性聚酯材料制备而成的。所述耳塞是由低压泡模材料或高弹性聚酯材料制备而成的，所述低压泡模材料包括聚苯乙烯(ps)、聚乙烯(pe)、聚丙烯(pp)、聚苯醚(ppo)、聚碳酸酯(pc)、尼龙(pa)和聚氨酯(pu)；所述高弹性聚酯材料包括热塑性聚酯弹性体(tpee)、热塑性聚氨酯(tpu)、热塑基复合材料(tpc)和聚对苯二甲酸乙二醇酯(pet)。所述耳塞优选地设计成与耳道相匹配的形状，且耳塞内采用金属薄层内置，起到隔音板的效果并防止内嵌。
18.本发明中，耳塞外壳可通过胶水粘接的方式固定在耳塞的末端，起到隔音、防止耳塞过度深入耳道及易于取用的作用。优选地，采用医用硅胶进行粘接。进一步地，所述耳塞
外壳是由硅胶、硬塑料或软塑料制备而成的。所述硬塑料主要包括：酚醛塑料、聚氨酯塑料、环氧塑料、不饱和聚酯塑料、呋喃塑料、有机硅树脂、丙烯基树脂等及其改性树脂为机体制成的相关塑料。；所述软塑料主要包括：聚乙烯(pe)、聚丙烯(pp)、聚苯乙烯(ps)、聚甲基丙烯酸甲酯(pmma)、聚氯乙烯(pvc)、尼龙(nylon)、聚碳酸酯(pc)、聚氨酯(pu)、聚四氟乙烯(ptfe)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(pet，pete)等。
19.进一步地，所述外耳道装置还包括一保护壳，所述保护壳具有与所述耳塞相适配的外形；所述保护壳嵌套于所述耳塞的外侧以保护耳塞表面的纳米药物骨架凝胶涂层。保护壳呈薄膜状，能够避免药物涂层在未使用状态下与空气接触，防止被污染和氧化。保护壳优选地采用柔性塑料材质制备而成，例如pvc。
20.进一步地，本发明还提供了一种防治噪声的护耳器，包括盒体和位于盒体内的一对如上所述地外耳道装置。这种护耳器具有轻便小巧，便于携带的特点。
21.与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
22.1.本发明采用传统耳塞与抗氧化药物结合的技术，尤其在药物涂层的处理上，采用了先进的纳米脂质体技术，纳米脂质体剂型可以实现高效吸收，吸收后功效成分储留在真皮层缓慢释放，达到缓控释效果，达到稳定、持续治疗的作用；其次局部给药，规避口服给药带来的对其他脏器的潜在副作用；考虑到噪音环境下作业时间不会太长，此设备无需长时间着戴，纳米制剂可以在较短时间内实现药物充分吸收，药物残留极少。
23.2.本发明将物理防护与化合物抗氧化结合，制备的外耳道的实现了物理隔绝与药物治疗的双管齐下的目的，且成品小巧便携，性能稳定、安全可靠，能够在内耳损伤的早期阶段起积极干预作用。
附图说明
24.图1为本发明的外耳道装置的结构示意图；
25.图2是本发明的外耳道装置的产品结构示意图；
26.图3是实施例2和对比例1的凝胶剂的单位面积累计透过量比较示意图；
27.图4是本发明的外耳道装置的制备流程图；
28.其中：1、耳塞；2、纳米药物骨架凝胶涂层；3、耳塞外壳；4、医用硅胶；5、透明保护盒。
具体实施方式
29.下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
30.除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“及/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
31.下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法，所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
32.实施例1：制备l
‑
乙酰半胱氨酸纳米脂质体
33.采用乙醇注入
‑
高压均质法制备l
‑
乙酰半胱氨酸纳米脂质体。精密称取l
‑
乙酰半胱氨酸0.1g、大豆磷脂0.6g、胆固醇0.03g，溶于无水乙醇4ml中。另精密称取胆酸钠0.2g，溶于10mmol/l磷酸盐缓冲液(ph 6.5)15ml中。50℃保温，搅拌下用注射器缓慢注入上述无水乙醇溶液，所得混悬液经高压均质机处理(1200bar，3个循环)，即得半透明状的l
‑
乙酰半胱氨酸纳米脂质体混悬液(总重量为20g)。
34.实施例2：制备l
‑
乙酰半胱氨酸纳米脂质体凝胶剂
35.精密称取甲基纤维素0.8g，加入1，2
‑
丙二醇4.0g使分散。精密称取尿囊素0.1g溶于15.1g的磷酸盐缓冲液中，将其加至上述1，2
‑
丙二醇中，搅匀得空白凝胶基质约20g。
36.将实施例1制备的l
‑
乙酰半胱氨酸纳米脂质体混悬液20g加至上述空白凝胶基质中，继续搅拌至均匀，得总重量为40g的l
‑
乙酰半胱氨酸纳米脂质体凝胶剂(l
‑
乙酰半胱氨酸含量为2.5mg/g)。
37.对比例1：制备l
‑
乙酰半胱氨酸凝胶剂
38.精密称取l
‑
乙酰半胱氨酸0.1g和甲基纤维素0.8g，加1，2
‑
丙二醇4.0g使分散。精密称取尿囊素0.1g溶于适量磷酸盐缓冲液中，将其加至上述1，2
‑
丙二醇中，搅匀后加缓冲液至40g，得l
‑
乙酰半胱氨酸凝胶剂(l
‑
乙酰半胱氨酸含量为2.5mg/g)。
39.透皮扩散试验
40.将预先处理好的小鼠腹部脱毛皮肤固定在franz扩散池的给药池与接收池间，角质层面向给药池。分别取实施例2的l
‑
乙酰半胱氨酸纳米脂质体凝胶剂和对比例1的l
‑
乙酰半胱氨酸凝胶剂1g，在鼠皮上涂匀。接收液为20％乙醇的生理盐水溶液(该接收液能完全溶解1g凝胶剂中的l
‑
乙酰半胱氨酸，满足漏槽条件)，使真皮一侧与接收液完全接触，并除去接触面的气泡。接收液体积为10ml，有效扩散面积为4cm2，试验温度(37
±
1)℃，搅拌速度800r/min。分别于2、4、6、8和24h取样1ml(同时补充同温等量接收液)，经0.22μm滤膜过滤，通过高效液相色谱(hplc)测定l
‑
乙酰半胱氨酸的含量。试验中注意密封取样口，防止接收液挥发。每个样品平行试验3次。计算单位面积累积透过量q/μg.cm
‑2，所得结果如表1和图2所示。
41.表1单位面积累计透过量(μg.cm
‑2)
[0042][0043]
请参见表2与图3，体外透皮试验表明，在l
‑
乙酰半胱氨酸含量为2.5mg/g(0.25％)的情况下，纳米脂质体凝胶剂的经皮稳态透过量约是普通凝胶剂的4
‑
6倍，这表明纳米脂质体凝胶剂是一种能有效促进l
‑
乙酰半胱氨酸经皮渗透的载体。
[0044]
实施例3：制备外耳道装置
[0045]
1.选取低压泡模材料，制成直径1.2cm，高2.4cm的头部略窄的呈子弹头形状的耳塞1(见图1)。然后使用医用硅胶4将塑料外保护壳3与耳塞1进行粘合，使两处部件牢固黏贴。
[0046]
2.将耳塞1蘸取制好的纳米脂质体骨架凝胶2后，沥去多余料体，得到纳米药物骨
架凝胶涂层2。将塑料材质的保护壳5套在耳塞1的外部，对脂质体部分进行充分保护。
[0047]
3.以两只耳塞为1组，置于透明保护盒6内，即可。
[0048]
耳塞性能测试
[0049]
采用“人工耳道”法，测定本发明的骨架凝胶耳塞在一给定频率下，其隔声量随声级变化的规律。分别对实施例3制备的的骨架凝胶耳塞进行了隔声量随声级变化试验，隔声量随声级变化的重复性试验(分别在3小时、6小时和1天以后)，其结果分别见表2
‑
3所示。
[0050]
表2骨架凝胶耳塞隔声量随声级变化试验结果(600hz)
[0051]
声压级/db16015014013012011010090平均值/db24.522.919.114.311.711.410.410.3标准偏差/db1.141.321.561.601.982.442.912.75
[0052]
表3骨架凝胶耳塞隔音量声级变化的重复性试验结果(600hz)
[0053]
声压级/db16015014013012011010090平均值/db23.723.218.814.612.111.79.810.4标准偏差/db0.240.160.210.370.420.390.520.49
[0054]
表2
‑
3的结果显示，本发明的骨架凝胶耳塞的声衰减值随着频率的增高而增大，其声衰减值为：10.30
‑
24.5db之间。
[0055]
表4骨架凝胶耳塞对各频率隔音量声级变化的试验结果
[0056]
声压级/db14025050010002000400060008000平均值/db6.795.886.218.4412.121.719.824.2标准偏差/db4.243.165.214.373.426.395.524.49
[0057]
综上，本发明的外耳道装置，既有耳塞物理防护的功能，又有药物早期治疗的功效；药物采用最新的纳米制剂工艺技术，具备高效透皮吸收、缓慢稳定释放的能力，达到稳定、持续治疗的作用。
[0058]
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。