一种硫酚与邻二碘苯的反应方法与流程

1.本发明属于有机合成，具体涉及一种硫酚与邻二碘苯的反应方法。


背景技术：

2.硫醚广泛存在于各种活性天然药物和功能性材料中，研究硫醚化合物的合成一直是化学家们亘古不变的目标，这对创新药物的开发和新型材料的发现具有重要意义。随着过渡金属催化偶联反应的蓬勃发展，使c
‑
s交叉偶联很方便地一步完成，极大缩短了一些复杂药物合成的工艺路线。然而过渡金属稀有、价格高昂，且在反应后金属试剂残留、污染问题突出。显然，无金属c
‑
s偶联合成硫醚更能吸引研究者们的兴趣；但已有的方案通常需要强碱/高温、强氧化剂、格氏试剂等苛刻条件，或预先制备重氮盐、碘鎓、硫鎓等前体，操作麻烦。


技术实现要素：

3.本发明公开了一种硫酚与邻二碘苯的反应方法，为一种底物易得、条件温和、原子利用率高的新方法，解决了无过渡金属偶联反应难以大规模应用的难题，是目前此领域重要的研究方向。
4.本发明采用如下技术方案：一种硫酚与邻二碘苯的反应方法，以硫酚与邻二碘苯为底物，在金属氢化物存在下、溶剂中反应，完成硫酚与邻二碘苯的反应。
5.本发明中，硫酚的化学结构式如下：、或者r3sh；邻二碘苯的化学结构式如下：本发明硫酚与邻二碘苯的反应得到邻碘苯硫醚，其化学结构式如下：或者、上述结构式中，r1为氢、吸电子基团或者给电子基团，比如卤素、烷基、卤素烷基、氰基、硝基、烷氧基、苯基、氨基、酰氨基等；进一步的，硫酚结构式中的苯环上的取代基可以为一个，也可以为多个。r2为氢、卤素、烷基、卤素烷基、卤素烷氧基、烷氧基等；进一步的，邻二碘苯结构式中的苯环上的取代基可以为一个，也可以为多个；r3为烷基，优选所述烷基的碳原子数为3～10，烷基可以为支链烷基也可以为直链烷基。
6.本发明公开的硫酚与邻二碘苯的反应在金属氢化物存在下、溶剂中进行，无需其他物质，室温～40℃下反应5～15小时，得到产物邻碘苯硫醚为单一产物。
7.本发明中，金属氢化物为氢化钠、氢化钾、氢化钙、氢化锂等；金属氢化物的用量为硫酚摩尔量的2～6倍，优选3倍。进一步的，邻二碘苯的用量为硫酚摩尔量的1～3倍。
8.本发明中，溶剂为二甲基乙酰胺dma、四氢呋喃thf、乙腈ch3cn、乙二醇二甲醚dme、甲苯toluene中的一种或几种，优选为thf和dma，两者体积比优选为（3～8）∶1。
9.现有技术公开了邻碘苯硫醚的，但其方法都十分局限。比如以邻碘苯胺为原料的常规方法步骤繁琐，且需要金属和高温条件；过渡金属催化邻二碘苯直接与苯硫酚反应，很容易产生二取代副产物；至于格氏试剂引发苯炔过程，需要额外添加碘源进行反应淬灭。因此，本发明公开的nah作用邻二碘苯用于合成邻碘苯硫醚产物，无需过渡金属，无需额外碘源，更具有实用价值。
附图说明
10.图1为化合物3a的核磁谱图；图2为化合物3f的核磁谱图。
具体实施方式
11.本发明以硫酚与邻二碘苯为底物，在金属氢化物以及溶剂存在下，即可完成反应，高收率得到产物，无需其他物质，解决了现有技术需要金属催化剂、格式试剂等问题。
12.本发明涉及的原料都是现有产品，可市购，也可根据现有方法制备。
13.核磁谱图1h nmr使用agilent 400 mhz和bruker 400 mhz仪器测定，
13
c nmr使用bruker 400 mhz仪器测定，样品溶剂为cdcl3或氘代dmso，其溶剂中含有tms内标。lr
‑
ms质谱仪为esi源。tlc监测使用烟台黄海化工厂生产的薄层硅胶板，快速柱层析使用硅胶为200
‑
300目。试剂均为市售分析纯或化学纯，无特殊说明，直接使用。无水溶剂均为重蒸溶剂或市售干燥溶剂（百灵威）。
14.实施例一室温下，将nah（0.9 mmol, 3.0 equiv）称量于反应瓶中，悬于无水thf（0.8 ml）中常规磁力搅拌，在搅拌过程中滴加苯硫酚1（0.3 mmol, 1.0 equiv，溶于0.2 ml dma），加完后在室温下搅拌2min，然后加入二碘苯2（0.6 mmol, 2.0 equiv，溶于0.2ml thf），继续在室温下搅拌，tlc监测反应。反应完成后，加入冰水和四氢呋喃淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，饱和nacl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，加入硅胶粉拌样，快速柱层析分离，得到产品邻碘苯硫醚3，常规计算收率。
15.在上述制备方法下，不同结构的化合物1、化合物2为底物，得到不同取代基的产物，具体如下：
其中的收率为分离收率，标注的时间为tlc监测反应完全的时间。需要说明的是，上标b表示制备产物3s、3z、3ab的反应温度为40℃；上标c表示产物3aa制备时，氢化钠用量为5当量。图1为化合物3a的核磁谱图；图2为化合物3f的核磁谱图。作为常识，所用原料可从产物结构推断，比如制备化合物3b的两种原料（二碘苯、苯硫酚）如下：、制备化合物3f的两种原料（二碘苯、苯硫酚）如下：、其余原料照此类推，都为现有产品。
16.产物数据表征
hz, 2h), 7.16 (t, j = 7.5 hz, 1h), 6.84 (t, j = 6.5 hz, 2h), 2.39 (s, 3h). 13
c nmr (101 mhz, cdcl3) δ 143.41, 139.59, 139.05, 134.16, 130.64, 129.92, 128.71, 128.40, 127.00, 98.01。
[0029]1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 7.81 (d, j = 7.7 hz, 1h), 7.46
ꢀ–ꢀ
7.36 (m, 4h), 7.17 (t, j = 7.5 hz, 1h), 6.85 (dd, j = 14.3, 7.5 hz, 2h), 1.35 (s, 9h). 13
c nmr (101 mhz, cdcl3) δ 152.13, 143.29, 139.61, 133.74, 129.96, 128.75, 128.57, 127.06, 126.92, 98.19, 34.87, 31.38。
[0030]
ir (kbr): 1439, 1009, 748, 525 cm
–1. 1
h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 7.99 (s, 1h), 7.83 (dd, j = 17.3, 6.7 hz, 4h), 7.54 (d, j = 4.1 hz, 2h), 7.50
ꢀ–ꢀ
7.44 (m, 1h), 7.18 (t, j = 7.6 hz, 1h), 6.99 (d, j = 4.2 hz, 1h), 6.89 (t, j = 7.5 hz, 1h). 13
c nmr (101 mhz, cdcl3) δ 142.39, 139.78, 134.03, 132.91, 132.59, 131.30, 130.05, 129.64, 129.45, 128.85, 127.91, 127.81, 127.61, 126.89, 126.83, 99.36。
[0031]1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 7.86 (d, j = 7.8 hz, 2h), 7.31 (s, 8h), 7.26
ꢀ–ꢀ
7.20 (m, 2h), 7.10 (d, j = 7.7 hz, 2h), 6.92 (t, j = 7.4 hz, 2h). 13
c nmr (101 mhz, cdcl3) δ 141.19, 140.03, 135.31, 133.93, 132.90, 131.95, 130.74, 129.05, 128.29, 100.96。
[0032]1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 7.97 (d, j = 7.7 hz, 1h), 7.69 (d, j = 7.4 hz, 1h), 7.31 (t, j = 7.3 hz, 1h), 6.99 (t, j = 7.2 hz, 1h), 1.36 (s, 9h). 13
c nmr (101 mhz, cdcl3) δ 140.22, 138.63, 137.76, 130.04, 128.37, 111.92, 49.09, 31.23。
mmol, 2.0 equiv，溶于0.2ml thf），继续在室温下搅拌，tlc监测反应。反应完成后，加入冰水和四氢呋喃淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，饱和nacl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，加入硅胶粉拌样，快速柱层析分离，得到邻碘苯硫醚产品3a，常规计算收率为78%。
[0038]
以第8组为例，室温下，将nah（0.9 mmol, 3.0 equiv）称量于反应瓶中，悬于无水thf（0.8 ml）中磁力搅拌，在搅拌过程中滴加苯硫酚1a（0.3 mmol, 1.0 equiv，溶于0.2 ml thf），加完后在室温下搅拌2min，然后加入二碘苯2a（0.6 mmol, 2.0 equiv，溶于0.2ml thf），继续在室温下搅拌，tlc监测反应。反应完成后，加入冰水和四氢呋喃淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，饱和nacl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，加入硅胶粉拌样，快速柱层析分离，得到邻碘苯硫醚产品3a，常规计算收率为65%。
[0039]
表1 不同反应条件以及结果不同反应条件以及结果
表1中，
b
分离收率，
c
thf∶dma (或者dme)的体积比为5:1，
d
thf∶dma的体积比为4:1。
[0040]
本发明的方法对各类底物的普适性好。对于卤素、多卤素取代的底物，都能得到中等以上产率，对于硝基、氰基等敏感性官能团能很好的耐受，当与强吸电子基团（如cf3、cn）取代的底物反应时，能加快反应速率，缩短反应时间，对给电子基取代的硫酚均能获得较高的收率，对于含有质子h的对乙酰氨基硫酚，能得到选择性进攻sh的产物。对各种取代的二碘苯进行了实验，能非常好的与苯硫酚反应，得到大于80%产率的单一产物；非常有意思的是，如果在二碘苯的邻位有一个取代基团，则能够控制反应的区域选择性，最后只得到单一的苯硫醚产物。
[0041]
实施例三
参考实施例一，将反应进行了同比放大，将原料的量扩大到克级别，结果表明放大投料量对该反应的产率影响不大。因此，该类反应解决了无过渡金属偶联大规模应用的难题，展现了反应的实用性和工业化应用前景。
[0042]
二苯并噻吩（8e）的合成：在n2保护下，将含碘苯硫醚（0.3 mmol, 1.0 equiv），pd2(dpa)3（0.03 mmol, 10 mol%）, cu(aco)2（0.06 mmol, 20 mol%），pivona（特戊酸钠，0.9 mmol, 3.0 equiv）均称量于高温耐压管中，加入dmf（4 ml）溶剂，在60℃加热20 min，之后升温到150℃进行搅拌反应，tlc监测反应6 h完成。待反应液冷却至室温，过滤除掉不溶物，乙酸乙酯萃取4次，水洗2次，合并有机层，饱和nacl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发溶剂，适量硅胶粉拌样，快速柱层析分离（纯pe），得到二苯并噻吩固体产品8e，产率72%，1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 8.26 (d, j = 1.9 hz, 1h), 8.14
ꢀ–ꢀ
8.04 (m, 1h), 7.90
ꢀ–ꢀ
7.78 (m, 1h), 7.70 (d, j = 8.5 hz, 1h), 7.54 (dd, j = 8.5, 1.9 hz, 1h), 7.51
ꢀ–ꢀ
7.43 (m, 2h). 13
c nmr (101 mhz, cdcl3) δ 140.12, 138.20, 137.46, 134.55, 129.68, 127.48, 124.78, 124.63, 124.21, 123.00, 121.88, 118.44。