一种治疗肝癌的联合用药物的制作方法

1.本发明涉及抗癌药物领域，具体涉及一种治疗肝癌的联合用药物。


背景技术：

2.肝癌是消化系统中常见的恶性肿瘤，肝癌一般分为原发性肝癌和继发性肝癌。原发性肝癌一般又分为弥漫性，肿块型，结节型，小癌型,临床疾病常常会出现肝区疼痛腹胀，乏力，肝掌，蜘蛛痣，黄疸，腹水。继发性肝癌又称转移性肝癌，人体全身各部位发生的恶性肿瘤累积至肝脏，形成继发性肝癌。
3.索拉非尼(化学名：4
‑
(4
‑3‑
[4
‑
氯
‑3‑
(三氟甲基)苯基]脲基苯氧基)
‑
n2
‑
甲基吡啶
‑2‑
羧酰胺
‑4‑
甲苯磺酸盐)，一种口服的多靶点激酶抑制剂，是晚期肝癌的一线治疗用药，但索拉非尼只对30％的晚期肝癌患者有效，而且也只延长其中位生存期3个月。大多数的患者在早期对索拉非尼是敏感的，但经过一段时间索拉非尼治疗后肝癌再次复发甚至进展，其主要的原因是产生索拉非尼耐药。虽然索拉非尼耐药限制了其疗效，但其安全性的可耐受性及副作用的可控性，使索拉非尼依然是肝癌治疗的一线靶向药物。为了克服索拉非尼耐药，急需研究一种联合用药方案来增敏索拉非尼的疗效。
[0004]
阿伐麦布(化学名：n
‑
(2,6
‑
二异丙基苯氧基)磺酰
‑2‑
(2,4,6
‑
三异丙基苯基)乙酰胺)，是soat的抑制剂，通过抑制结构性脂质的合成，降低细胞膜的流动性，从而抑制肝癌，但令人遗憾的是阿伐麦布在肝癌患者身上获益非常有限。
[0005]
目前还没有将索拉非尼与阿伐麦布联合用于治疗肝癌。


技术实现要素：

[0006]
为解决上述问题，本发明提供了一种治疗肝癌的联合用药物，它是含有用于同时或者分别给药的索拉非尼和阿伐麦布，以及药学上可接受的载体。
[0007]
进一步地，所述索拉非尼和阿伐麦布的质量比是5～15:10～20。
[0008]
更进一步地，所述索拉非尼和阿伐麦布的质量比是10:15。
[0009]
本发明还提供了一种索拉非尼和阿伐麦布在制备治疗肝癌的联合用药物中的用途。
[0010]
进一步地，所述索拉非尼和阿伐麦布的质量比是5～15:10～20。
[0011]
更进一步地，所述索拉非尼和阿伐麦布的质量比是10:15。
[0012]
进一步地，所述肝癌是原发性肝癌或继发性肝癌。
[0013]
更进一步地，所述肝癌是原发性肝癌。
[0014]
进一步地，所述药物是抑制肝癌细胞增殖的药物。
[0015]
在治疗肝癌时，本发明的索拉非尼和阿伐麦布联合用药物可以明显增强抗肝癌疗效，增加患者的用药依从性，为临床提供了一种新的选择。
[0016]
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
[0017]
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
[0018]
图1肝癌细胞数量变化统计表(control代表对照组；sora代表索拉非尼；ava代表阿伐麦布；fa表示抑制率；ci表示协同指数，其中ci<1表示有协同作用，ci＝1表示只有单纯的叠加作用，ci>1表示拮抗作用；*表示显著差异p<0.05；**表示极显著差异p<0.01；****表示非常显著的差异p<0.0001)。
[0019]
图2结晶紫染色结果图(control代表对照组；sora代表索拉非尼；ava代表阿伐麦布)
[0020]
图3肿瘤抑制效果图(control代表对照组；sora代表索拉非尼；ava代表阿伐麦布)
[0021]
图4肿瘤重量统计图(control代表对照组；sora代表索拉非尼；ava代表阿伐麦布；**表示极显著差异p<0.01；***表示非常显著的差异p<0.001)
[0022]
图5肿瘤体积统计图(control代表对照组；sora代表索拉非尼；ava代表阿伐麦布；*表示显著差异p<0.05；***表示非常显著的差异p<0.001)
具体实施方式
[0023]
实验例1索拉非尼联合阿伐麦布在体外抑制肝癌细胞。
[0024]
1.实验方法
[0025]
1.1实验用细胞
[0026]
肝癌细胞株：hepg2肝癌细胞,huh7肝癌细胞
[0027]
1.2实验处理：使用control(对照组)、索拉非尼(10μm)、阿伐麦布(20μm)、索拉非尼(10μm) 阿伐麦布(20μm)分别处理肝癌细胞株。
[0028]
1.3检测：
[0029]
(1)cck8检测细胞数量变化
[0030]
实验处理3天后，采用cck8检测肝癌细胞增殖情况，结果运用compusyn计算协同指数。
[0031]
(2)观察细胞克隆形成
[0032]
实验处理7天后，使用结晶紫染色，观察克隆数量。
[0033]
2.实验结果
[0034]
cck8检测经不同药物处理后的细胞数量变化结果见图1，从图1上可见：索拉非尼联合阿伐麦布组的相对细胞增殖比例显著低于其他组别。从图1下可见：索拉非尼与阿伐麦布以摩尔比1：2比例混合后，针对hepg2肝癌细胞和huh7肝癌细胞的协同指数均小于1，由此可见索拉非尼联合阿伐麦布可以协同抑制肝癌细胞增殖。
[0035]
结晶紫染色结果见图2，从图2可见索拉非尼联合阿伐麦布组的相对细胞克隆数明显少于其他组别，由此可判断索拉非尼联合阿伐麦布可有效抑制肝癌细胞增殖，其抗癌效果明显优于索拉非尼或阿伐麦布单独使用。
[0036]
3.结论
[0037]
联合使用索拉非尼和阿伐麦布，相比索拉非尼或阿伐麦布单独使用，在体外实验中有更好的抑制肝癌细胞增殖的能力，二者具有协同增效作用。
[0038]
实验例2索拉非尼联合阿伐麦布在体内抑制肝癌细胞增殖
[0039]
1.实验方法
[0040]
1.1动物模型构建：小鼠皮下注射hepg2肝癌细胞(5.0
×
106个细胞)。
[0041]
1.2药物配置：索拉非尼与阿伐麦布均用20％peg300、5％tween80、5％dmso和生理盐水溶解。
[0042]
1.3实验处理：注射一周后，将肿瘤大小约为180mm3的小鼠随机分为对照组、索拉非尼组、阿伐麦布组、索拉非尼联合阿伐麦布组，每组8只。对照组(20％peg300、5％tween 80、5％dmso和生理盐水，腹腔注射，每天一次)，索拉非尼组(10mg/kg，腹腔注射，每天一次)；阿伐麦布组(15mg/kg，腹腔注射，每天一次)；索拉非尼组(10mg/kg，腹腔注射，每天一次) 阿伐麦布组(15mg/kg，腹腔注射，每天一次)。每三天测量肿瘤直径，共给药14天。待肿瘤最大直径达为1.5
‑
2.0cm时，将裸鼠脱颈处死，剥离肿瘤，称重，测量瘤体大小并计算体积：v＝(l*w2)/2，其中l和w代表长度和宽度。
[0043]
2.结果
[0044]
各实验组肿瘤抑制效果见图3，各组肿瘤重量统计见表1和图4，各组肿瘤体积统计见表2和见图5。
[0045]
表1肿瘤重量变化
[0046][0047]
表2肿瘤体积变化
[0048][0049]
从表1～2和图3～5可见：在裸鼠成瘤实验中，与单独使用索拉非尼组或单独使用阿伐麦布组比较，联合使用索拉非尼和阿伐麦布组能极显著降低肝肿瘤的重量，非常显著的降低肝肿瘤的体积。
[0050]
3.结论
[0051]
在体内实验中，索拉非尼与阿伐麦布以质量比10：15联合较单药索拉非尼或单药阿伐麦布更有效抑制肝癌细胞生长，同时降低肿瘤重量和体积，具备协同增效的作用。
[0052]
综上，本发明以摩尔比1：2(质量比10：22)的索拉非尼与阿伐麦布联合用于肝癌细胞的体外抑制实验，显示出联合用药具有明显的协调增效的作用，由于体内实验的影响因素特别多，包括药物吸收、药物代谢、药物半衰期等，因此体内外用药比例会有差异，本发明根据实验经验及临床经验以质量比10：15的索拉非尼与阿伐麦布用于肝肿瘤的动物体内抑
制实验，也显示出索拉非尼与阿伐麦布联合使用可非常显著抑制肝癌细胞的增殖，具有良好的临床应用前景。