围绝经期和绝经期的治疗方法与流程

技术特征：
1.一种治疗有需要的患者的围绝经期或绝经后期的症状的方法，其包括施用治疗有效量的gaba
‑
a受体pam。2.根据权利要求1所述的方法，其中根据生殖衰老分期研讨会 10(straw 10)分期系统，所述患者处于围绝经期。3.根据权利要求2所述的方法，其中根据straw 10分期系统，所述患者处于绝经过渡期早期或围绝经期早期。4.根据权利要求2所述的方法，其中根据straw 10分期系统，所述患者处于绝经过渡期晚期或围绝经期晚期。5.根据权利要求1
‑
2中任一项所述的方法，其中根据straw 10分期系统，所述患者处于绝经后期早期。6.根据权利要求1所述的方法，其中根据straw 10分期系统，所述患者处于绝经后期。7.根据权利要求1所述的方法，其中根据女性生殖生命周期与激素问卷(frlhq)，所述患者处于围绝经期。8.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的方法，其中所述gaba
‑
a受体pam是神经活性甾体。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述神经活性甾体选自孕烷醇酮、别孕烷醇酮、别四氢脱氧皮质酮、加奈索酮、阿法沙龙、阿法多龙、羟孕二酮、米那索龙、安泰酮、雷那诺龙、sage
‑
324(祖拉诺龙)、sage
‑
217(3α
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羟基
‑
3β
‑
甲基
‑
21
‑
(4
‑
氰基
‑
1h
‑
吡唑
‑
1'
‑
基)
‑
19
‑
去甲
‑
5β
‑
孕烷
‑
20
‑
酮)以及如美国公开号2017/0240589中所述的任何神经活性甾体。10.根据权利要求8所述的方法，其中所述gaba
‑
a受体pam是化合物1：或其药学上可接受的盐。11.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的方法，其中所述gaba
‑
a受体pam是依替福辛或其药学上可接受的盐。12.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的方法，其中围绝经期或绝经后期的所述症状选自血管舒缩症状、睡眠症状、认知症状、性症状和心境症状。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述血管舒缩症状选自热潮红和盗汗。14.根据权利要求12所述的方法，其中所述认知症状选自记忆丧失和注意集中困难。15.根据权利要求12所述的方法，其中所述心境症状选自围绝经期抑郁、易激惹和焦虑。16.根据权利要求1
‑
15中任一项所述的方法，其中口服施用所述gaba
‑
a受体pam。17.根据权利要求10所述的方法，其中施用的化合物1的日剂量为约5mg至约120mg。18.根据权利要求17所述的方法，其中每天施用约45mg至约80mg化合物1或其药学上可接受的盐。19.根据权利要求17所述的方法，其中每天施用约45mg化合物1或其药学上可接受的
盐。20.根据权利要求17所述的方法，其中每天施用约60mg化合物1或其药学上可接受的盐。21.根据权利要求17所述的方法，其中每天施用约80mg化合物1或其药学上可接受的盐。22.根据权利要求17所述的方法，其中每天施用约100mg化合物1或其药学上可接受的盐。23.根据权利要求17所述的方法，其中每天施用约120mg化合物1或其药学上可接受的盐。24.根据权利要求17
‑
23中任一项所述的方法，其中在睡前施用化合物1或其药学上可接受的盐。25.根据权利要求17
‑
24中任一项所述的方法，其中不顾及膳食，施用化合物1或其药学上可接受的盐。26.根据权利要求17
‑
25中任一项所述的方法，其中所述方法包括施用化合物1或其药学上可接受的盐持续约1周、约2周、约3周、约4周、约两个月、约三个月、约四个月、约五个月、约六个月、约七个月、约八个月、约九个月、约十个月、约十一个月、约十二个月、约18个月、约24个月、约30个月或约36个月。27.根据权利要求17
‑
26中任一项所述的方法，其中所述方法包括连续施用化合物1或其药学上可接受的盐。28.根据权利要求27所述的方法，其中所述方法包括：(a)施用化合物1或其药学上可接受的盐持续约1周以及(b)在所述施用期(a)后，在至少3周内不施用化合物1或其药学上可接受的盐。29.根据权利要求27所述的方法，其中所述方法包括：(a)施用化合物1或其药学上可接受的盐持续约3周以及(b)在所述施用期(a)后，在至少3周内不施用化合物1或其药学上可接受的盐。30.根据权利要求27所述的方法，其中所述方法包括：(a)施用化合物1或其药学上可接受的盐持续约4周以及(b)在所述施用期(a)后，在至少3周内不施用化合物1或其药学上可接受的盐。31.根据权利要求17
‑
26中任一项所述的方法，其中所述方法包括间歇施用化合物1或其药学上可接受的盐。32.根据权利要求31所述的方法，其中所述间歇施用包括：(a)在第一施用期内施用化合物1或其药学上可接受的盐；(b)在所述第一施用期(a)后，在停药期内不施用化合物1或其药学上可接受的盐；(c)在所述停药期(b)后，在第二施用期内施用化合物1或其药学上可接受的盐。33.根据权利要求31所述的方法，其中所述间歇施用包括：(a)施用化合物1或其药学上可接受的盐持续约1周；(b)在所述施用期(a)后，在约1周内不施用化合物1或其药学上可接受的盐；以及(c)在所述停药期(b)后，施用化合物1或其药学上可接受的盐持续约1周。34.根据权利要求31所述的方法，其中所述间歇施用包括：
(a)施用化合物1或其药学上可接受的盐持续约2周；(b)在所述施用期(a)后，在约2周内不施用化合物1或其药学上可接受的盐；以及(c)在所述停药期(b)后，施用化合物1或其药学上可接受的盐持续约2周。35.根据权利要求31
‑
34中任一项所述的方法，其还包括在一个或多个另外的停药期内不施用化合物1或其药学上可接受的盐。36.根据权利要求31
‑
35中任一项所述的方法，其还包括在一个或多个另外的施用期内施用化合物1或其药学上可接受的盐。37.根据权利要求32和35
‑
36中任一项所述的方法，其中所述第一施用期为约一周、约两周、约三周、约四周、约五周、约六周、约七周或约八周。38.根据权利要求32和35
‑
37中任一项所述的方法，其中所述停药期为约一周、约两周、约三周、约四周、约五周、约六周、约七周或约八周。39.根据权利要求32和35
‑
38中任一项所述的方法，其中所述第二施用期为约一周、约两周、约三周、约四周、约五周、约六周、约七周或约八周。40.根据权利要求32和35
‑
36中任一项所述的方法，其中所述第一施用期为约一周；所述停药期为约三周；并且所述第二施用期为约一周。41.根据权利要求32和35
‑
36中任一项所述的方法，其中所述第一施用期为约两周；所述第一停药期为约两周；所述第二施用期为约一周；所述第二停药期为约一周并且所述第三施用期为约一周。42.根据权利要求32
‑
41中任一项所述的方法，其中间歇施用期为约一个月、约两个月、约三个月、约四个月、约五个月、约六个月、约七个月、约八个月、约九个月、约十个月、约十一个月、约十二个月、约18个月、约24个月、约30个月或约36个月。43.根据权利要求17
‑
42中任一项所述的方法，其还包括逐步增加化合物1或其药学上可接受的盐的剂量持续至少一周，直到在所述患者中达到维持剂量。44.根据权利要求43所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐的初始剂量为约15mg至约45mg。45.根据权利要求43
‑
44中任一项所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐的所述维持剂量为约45mg至约80mg。46.根据权利要求43
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45中任一项所述的方法，其中施用所述初始剂量持续一周，并且施用所述维持剂量持续至少一周。47.根据权利要求17
‑
26中任一项所述的方法，其中所述方法包括：(a)向有需要的患者施用负荷剂量的化合物1或其药学上可接受的盐以及(b)施用维持剂量的化合物1或其药学上可接受的盐。48.根据权利要求47所述的方法，其中施用所述负荷剂量持续约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天、约12天、约13天或约14天。49.根据权利要求47
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48中任一项所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐的所述负荷剂量为约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg或约120mg。50.根据权利要求43和47
‑
49中任一项所述的方法，其中施用所述维持剂量持续约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、
约11个月、约12个月、约18个月、约24个月、约30个月或约36个月。51.根据权利要求43和47
‑
50中任一项所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐的所述维持剂量为约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg或约120mg。52.根据权利要求47
‑
51中任一项所述的方法，其中所述方法还包括在施用所述负荷剂量后且在施用所述维持剂量前的停药期。53.根据权利要求52所述的方法，其中所述停药期为约一天、约两天、约三天、约四天、约五天、约六天或约七天。54.根据权利要求52所述的方法，其中所述停药期为约一周、约两周、约三周、约四周、约五周、约六周、约七周或约八周。55.根据权利要求1
‑
54中任一项所述的方法，其中与所述施用之前相比，在所述施用后，所述患者经历所述血管舒缩症状的显著减轻。56.根据权利要求55所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历所述血管舒缩症状的减轻，其特征为所述患者的热潮红的每日总次数下降至少10％。57.根据权利要求55所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历所述血管舒缩症状的减轻，其特征为所述患者的热潮红的平均每日强度下降至少10％。58.根据权利要求55所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历所述血管舒缩症状的减轻，其特征为所述患者的热潮红的每日日间次数下降至少10％。59.根据权利要求55所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历所述血管舒缩症状的减轻，其特征为所述患者的热潮红的平均每日日间强度下降至少10％。60.根据权利要求55所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历所述血管舒缩症状的减轻，其特征为所述患者的热潮红的每日夜间次数下降至少10％。61.根据权利要求55所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历所述血管舒缩症状的减轻，其特征为所述患者的热潮红的平均每日夜间强度下降至少10％。62.根据权利要求55所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历所述血管舒缩症状的减轻，其特征为所述患者的盗汗的平均每日次数下降至少10％。63.根据权利要求55所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历所述血管舒缩症状的减轻，其特征为所述患者的盗汗的平均每日强度下降至少10％。64.根据权利要求1
‑
63中任一项所述的方法，其中与所述施用之前相比，在所述施用后，所述患者经历围绝经期或绝经期的所述焦虑症状的显著减轻。65.根据权利要求64所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历显著减轻所述患者经历所述焦虑症状的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，总gad
‑
7值下降至少约20％。66.根据权利要求64所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历所述焦虑症状的减轻，其特征为与所述治疗之前相比，总gad
‑
7值下降至少两分。67.根据权利要求64所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历所述焦虑症状的减轻，其特征为与所述治疗之前相比，总gad
‑
7值下降至少两分。68.根据权利要求64所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历所述焦虑症状的减
轻，其特征为与所述治疗之前相比，gad
‑
7严重程度分类改变至少一个类别。69.根据权利要求1
‑
68中任一项所述的方法，其中与所述施用之前相比，在所述施用后，所述患者经历围绝经期抑郁的显著减轻。70.根据权利要求69所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历围绝经期抑郁的减轻，其特征为meno
‑
d值下降至少约20％。71.根据权利要求69所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历围绝经期抑郁的减轻，其特征为meno
‑
d值下降至少两分。72.根据权利要求69所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历围绝经期抑郁的减轻，其特征为与所述治疗之前相比，选自自我、性、躯体、认知和睡眠的至少一个meno
‑
d因子值下降至少1分。73.根据权利要求69所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历围绝经期抑郁的减轻，其特征为总hamilton抑郁评定量表(ham
‑
d)值下降至少两分。74.根据权利要求69所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历围绝经期抑郁的减轻，其特征为ham
‑
d值降低至少20％。75.根据权利要求69所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历围绝经期抑郁的减轻，其特征为ham
‑
d严重程度分类改变至少一个类别。76.根据权利要求69所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历围绝经期抑郁的减轻，其特征为montgomery抑郁评定量表(madrs)值下降至少两分。77.根据权利要求69所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历围绝经期抑郁的减轻，其特征为madrs值降低至少20％。78.根据权利要求1
‑
77中任一项所述的方法，其中与所述施用之前相比，在所述施用后，所述患者经历围绝经期或绝经期的所述性症状的显著减轻。79.根据权利要求78所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历围绝经期或绝经期的所述性症状的减轻，其特征为修订的sabbatsberg性自我
‑
评定量表(srs)值降低至少20％。80.根据权利要求78所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历所述性症状的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，选自性兴趣、性活动、性生活满意度、性快感体验、性高潮能力和性相关度的至少一个srs子量表值下降至少约10％。81.根据权利要求78所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历性症状的减轻，其特征为总srs值下降至少两分。82.根据权利要求1
‑
81中任一项所述的方法，其中与所述施用之前相比，在所述施用后，所述患者经历围绝经期或绝经期的所述心境症状的显著减轻。83.根据权利要求82所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历所述心境症状的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，总心境状态剖面图(poms
‑
sf)值下降至少约20％。84.根据权利要求81所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历所述心境症状的显著减轻，其特征为总poms
‑
sf值下降至少两分。85.根据权利要求84所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历所述心境症状的显著减轻，其特征为与所述治疗之前相比，选自疲劳
‑
迟钝、活力
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活动、紧张
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焦虑、抑郁
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沮丧、愤怒
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敌意以及意识错乱
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困惑的至少一个poms
‑
sf子量表值下降至少约10％。
86.根据权利要求17
‑
85中任一项所述的方法，其中化合物1是药学上可接受的盐。87.根据权利要求86所述的方法，其中所述药学上可接受的盐选自氢溴酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐和酒石酸盐。88.根据权利要求17
‑
87中任一项所述的方法，其中所述施用至有需要的患者提供化合物1的约500至约2500ng*h/ml的平均稳态血浆auc0‑
24h
。89.根据权利要求17
‑
88中任一项所述的方法，其中所述施用至有需要的患者提供化合物1的约50ng/ml至约400ng/ml的稳态血浆cmax。90.根据权利要求17
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89中任一项所述的方法，其中所述施用至有需要的患者提供化合物1的约125ng/ml至约250ng/ml的稳态血浆cmax。91.根据权利要求17
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89中任一项所述的方法，其中所述施用至有需要的患者提供化合物1的不超过500ng/ml的稳态血浆cmax。92.根据权利要求1
‑
91中任一项所述的组合物，其中所述组合物是口服剂型。93.根据权利要求17
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92中任一项所述的方法，其中化合物1呈延长释放口服剂型的形式。94.根据权利要求1
‑
93中任一项所述的方法，其还包括施用一种或多种另外的治疗剂。95.根据权利要求94所述的方法，其中所述另外的治疗剂是抗抑郁药。96.根据权利要求95所述的方法，其中所述另外的抗抑郁药选自选择性5
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羟色胺重摄取抑制剂、5
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羟色胺去甲肾上腺素重摄取抑制剂、三环抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂、米氮平、安非他酮、拉莫三嗪、非典型抗精神病药、氯胺酮、艾氯胺酮和抗癫痫药。97.根据权利要求95所述的方法，其中所述选择性5
‑
羟色胺重摄取抑制剂选自氟西汀、依地普仑、西酞普兰、舍曲林和帕罗西汀。98.根据权利要求95所述的方法，其中所述5
‑
羟色胺去甲肾上腺素重摄取抑制剂选自文拉法辛和度洛西汀。99.根据权利要求95所述的方法，其中所述5
‑
羟色胺三环抗抑郁药选自阿米替林、丙咪嗪和去甲替林。100.根据权利要求95所述的方法，其中所述单胺氧化酶抑制剂选自苯乙肼和反苯环丙胺。101.根据权利要求95所述的方法，其中所述非典型抗精神病药选自卢拉西酮、阿立哌唑、依匹哌唑、利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮、氯氮平、伊潘立酮、帕潘立酮、阿塞那平和奥氮平/氟西汀。102.根据权利要求94所述的方法，其中所述另外的治疗剂是激素替代疗法。103.根据权利要求102所述的方法，其中所述激素替代疗法选自雌激素和孕激素或其组合。104.根据权利要求103所述的方法，其中所述雌激素选自雌二醇、合成缀合雌激素、戊酸雌二醇、醋酸雌二醇、酯化雌激素和雌酮硫酸酯哌嗪。105.根据权利要求103所述的方法，其中所述孕激素选自孕酮和醋酸甲羟孕酮。106.根据权利要求103所述的方法，其中雌激素与孕激素的所述组合选自雌二醇/醋酸炔诺酮、雌二醇/屈螺酮、雌二醇/左炔诺孕酮、雌二醇/醋酸炔诺酮、醋酸炔诺酮/炔雌醇、雌二醇/诺孕酯和缀合雌激素/甲羟孕酮。
107.根据权利要求94所述的方法，其中所述另外的治疗剂是一种或多种选择性雌激素受体调节剂(serm)。108.根据权利要求107所述的方法，其中所述serm是奥培米芬。

技术总结
本发明涉及使用包括3α


技术研发人员：C
受保护的技术使用者：普拉西斯精密医药公司
技术研发日：2020.03.04
技术公布日：2022/1/4