结合PSMA和CD3的双特异性抗原结合分子与4-1BB共刺激组合的用途的制作方法

技术特征：
1.一种治疗癌症或抑制肿瘤生长的方法，所述方法包括将治疗有效量的下列中的每一者施用于有需要的受试者：(a)抗cd3/抗psma双特异性抗原结合分子；和(b)抗4-1bb激动剂。2.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症选自由以下各项组成的组：前列腺癌、肾癌、膀胱癌、结肠直肠癌和胃癌。3.如权利要求2所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌。4.如权利要求3所述的方法，其中所述前列腺癌是去势抵抗性前列腺癌。5.如权利要求1所述的方法，其中所述抗cd3/抗psma双特异性抗体和所述抗4-1bb激动剂单独施用。6.如权利要求1所述的方法，其中所述抗cd3/抗psma双特异性抗体和所述抗4-1bb激动剂联合施用。7.如权利要求1所述的方法，其中所述抗cd3/抗psma双特异性抗体在所述抗4-1bb激动剂之前、与其同时或在其之后施用。8.如权利要求7所述的方法，其中所述抗cd3/抗psma双特异性抗体在所述抗4-1bb激动剂之前施用。9.如权利要求7所述的方法，其中所述抗cd3/抗psma双特异性抗体与所述抗4-1bb激动剂在同一天施用。10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述抗cd3/抗psma双特异性抗体与所述抗4-1bb激动剂组合施用。11.如权利要求1所述的方法，其中所述抗4-1bb激动剂选自小分子或抗体。12.如权利要求11所述的方法，其中所述抗4-1bb激动剂是选自由以下各项组成的组的抗体：乌瑞鲁单抗和乌托鲁单抗。13.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗原结合分子包含第一抗原结合结构域，并且所述第一抗原结合结构域特异性结合人cd3并且包含seq id no:2的重链可变区(hcvr-1)氨基酸序列。14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗原结合分子包含第二抗原结合结构域，并且所述第二抗原结合结构域特异性结合人psma并且包含seq id no:1的重链可变区(hcvr-2)氨基酸序列。15.如权利要求13或14所述的方法，其中所述双特异性抗原结合分子包含特异性结合cd3且包含seq id no:2的hcvr-1氨基酸序列的第一抗原结合结构域，以及特异性结合psma且包含seq id no:1的hcvr-2氨基酸序列的第二抗原结合结构域。16.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗原结合分子包含seq id no:3的共同lcvr。17.如权利要求1所述的方法，其中相对于在不存在抗4-1bb激动剂的情况下的治疗，肿瘤体积减小。18.如权利要求1所述的方法，其中相对于在不存在抗4-1bb激动剂的情况下的治疗，无肿瘤存活期增加。19.如权利要求1所述的方法，其中相对于在不存在抗4-1bb激动剂的情况下已施用所述抗cd3/抗psma双特异性抗原结合分子的受试者的所述肿瘤中的traf1表达，受试者的所
述肿瘤中的traf1表达增加至少约4倍。20.如权利要求1所述的方法，其中相对于在不存在抗4-1bb激动剂的情况下已施用所述抗cd3/抗psma双特异性抗原结合分子的受试者的所述肿瘤中的bcl2表达，受试者的所述肿瘤中的bcl2表达增加至少约2倍。21.如权利要求1所述的方法，其中相对于在不存在抗4-1bb激动剂的情况下已施用所述抗cd3/抗psma双特异性抗原结合分子的受试者的所述肿瘤中的bfl-1表达，受试者的所述肿瘤中的bfl-1表达增加至少约3倍。22.如权利要求1所述的方法，其中相对于在不存在抗4-1bb激动剂的情况下已施用所述抗cd3/抗psma双特异性抗原结合分子的受试者的所述肿瘤中的cd8 t细胞，受试者的所述肿瘤中的cd8 t细胞的扩增有所增加和/或cd8 t细胞的存活期有所增加。23.一种增加肿瘤组织中的cd8 t细胞的扩增的方法，所述方法包括将治疗有效量的下列中的每一者施用于有需要的受试者：(a)抗cd3/抗psma双特异性抗原结合分子；和(b)抗4-1bb激动剂。24.如权利要求23所述的方法，其中与在不存在抗4-1bb激动剂的情况下用抗cd3/抗psma双特异性抗原结合分子处理的受试者的所述肿瘤组织中的所述cd8 t细胞与treg的比率相比，用抗cd3/抗psma双特异性抗原结合分子加上抗4-1bb激动剂治疗的受试者的所述肿瘤组织中的所述cd8 t细胞与treg的比率有所增加。25.如权利要求1所述的方法，其中在存在抗4-1bb激动剂的情况下，随后暴露于肿瘤细胞在用所述抗cd3/抗psma双特异性抗原结合分子治疗的所述受试者中引发记忆应答。26.一种引发和/或增强对肿瘤的t细胞应答的方法，所述方法包括将治疗有效量的下列中的每一者施用于有需要的受试者：(a)抗cd3/抗psma双特异性抗原结合分子；和(b)抗4-1bb激动剂。27.一种药物组合物，所述药物组合物包含：(a)双特异性抗原结合分子，其包含：(i)特异性结合人cd3且包含seq id no:2的hcvr-1氨基酸序列的第一抗原结合结构域，以及(ii)特异性结合人psma且包含seq id no:1的hcvr-2氨基酸序列的第二抗原结合结构域；(b)抗4-1bb激动剂；和(c)药学上可接受的载剂或稀释剂。28.如权利要求27所述的药物组合物，其中部分(a)的所述双特异性抗原结合分子包含seq id no:3的共同lcvr氨基酸。29.一种放射性标记的双特异性抗体缀合物，所述缀合物包含结合psma和cd3的双特异性抗原结合分子、螯合部分和正电子发射体。30.如权利要求29所述的缀合物，其中所述双特异性抗原结合分子共价键合至具有式(a)的所述螯合部分l：-l-m
z
(a)其中m是所述正电子发射体；并且z在每次出现时独立地是0或1；并且其中z中的至少一个是1。31.如权利要求29或30所述的缀合物，其中所述螯合部分包含去铁敏。
32.如权利要求29至31中任一项所述的缀合物，其中所述正电子发射体是
89
zr。33.如权利要求29至32中任一项所述的缀合物，其中-l-m是并且其中所述正电子发射体zr是
89
zr。34.如权利要求29至33中任一项所述的缀合物，其中所述双特异性抗原结合分子共价键合至一个、两个或三个式(a)的部分。35.如权利要求29至34中任一项所述的缀合物，其中所述双特异性抗原结合分子包含特异性结合cd3且包含seq id no:2的hcvr-1氨基酸序列的第一抗原结合结构域，以及特异性结合psma且包含seq id no:1的hcvr-2氨基酸序列的第二抗原结合结构域。36.一种对表达psma的组织进行成像的方法，所述方法包括将如权利要求29至35中任一项所述的放射性标记的双特异性抗体缀合物施用于所述组织；以及通过正电子发射断层扫描(pet)成像来使psma表达可视化。

技术总结
本文提供了使用结合至前列腺特异性膜抗原(PSMA)和CD3的双特异性抗原结合分子来治疗癌症的方法。根据某些实施方案，本文所用的抗体以高亲和力结合人PSMA并且结合CD3，以诱导人T细胞增殖。根据某些实施方案，本文特别使用双特异性抗原结合分子，所述双特异性抗原结合分子包含特异性结合人CD3的第一抗原结合结构域以及特异性结合人PSMA的第二抗原结合分子。在某些实施方案中，所述双特异性抗原结合分子与抗4-1BB激动剂组合能够抑制表达PSMA的前列腺肿瘤的生长。所述双特异性抗原结合分子与抗4-1BB激动剂组合可用于治疗其中上调或诱导的靶向免疫应答是所期望的和/或治疗有利的疾病和障碍，例如，用于治疗各种癌症。用于治疗各种癌症。


技术研发人员：杰西卡
受保护的技术使用者：瑞泽恩制药公司
技术研发日：2020.06.19
技术公布日：2022/2/7