一种放射性碘标记的微球及其制备方法与应用

本发明涉及医药，尤其是指一种放射性碘标记的凝胶微球及其制备方法与应用。

背景技术：

1、肝癌是威胁人类健康的重要原因，外科手术治疗、化学治疗、放射治疗是目前治疗肝癌的主要方法。外科手术疗法仅适用于早期肝癌，且要求病人对手术耐受。而化疗药物的选择性差，在取得治疗结果的同时，常出现不同程度的副作用，且多次化疗后肿瘤可能对化疗药物不再敏感。外照射治疗会损伤正常组织，使受照射的剂量受到限制。内照射治疗(又称介入放射治疗)是一种治疗肝癌的手段，利用载体将放射性核素富集在肿瘤部位，可靶向集中照射肿瘤区域，而正常肝组织受照剂量很少。其中，放射性微球介入栓塞治疗肝癌因具有血管栓塞和放射治疗的双重效应，是一个重要的发展方向。放射性碘是最早用于临床的放射性核素之一，来源广泛，价格低廉，是临床最常使用的放射性核素。治疗用放射性碘，如131i，可发出β射线，可作为内照射治疗的放射源；另外，131i、123i、125i等可以发出γ射线，可用于肿瘤的放射显像诊断和治疗。

2、目前聚乙烯醇微球是临床上正在使用的商品化凝胶微球，其密度低，弹性大等优点极易通过导管进入血管，且可以长时间悬浮在血管中不易沉积，使其成为介入栓塞治疗的首选栓塞材料。但是单纯栓塞无法达到良好的治疗效果且由于其结构无法直接标记放射性核素实现内照射治疗，因此，设计一种普遍适用的方法可以将放射性核素引入多种微球，实现放射性微球的制备，是极有潜力的发展方向。

3、受贻贝黏附蛋白的启发，多巴胺可在含氧的弱碱性水溶液中氧化自聚为聚多巴胺，聚多巴胺可以黏附于各种有机或无机材料表面，形成稳定的包膜结构。多巴胺具有酪氨酸类似结构，氧化剂将碘化物氧化成碘分子与酪氨酸的羟基邻位发生碘化反应。此外，聚多巴胺在近红外光区有强吸收性，经808nm近红外光照射后可产生热能，具有高效的光热转换率。聚多巴胺具有良好的生物相容性，可广泛应用于生物医药等领域。

4、因此，如何提供一种制备条件简单温和、核素标记率高且普遍适用于多种栓塞微球的可用于肝癌放射栓塞联合光热治疗的聚多巴胺包裹的放射性微球，是目前亟需解决的技术问题。

技术实现思路

1、为解决上述技术问题，本发明提供了一种放射性碘标记的凝胶微球及其制备方法与应用；具体为一种用于肿瘤栓塞治疗的聚多巴胺包裹的放射性凝胶微球及其制备方法。本发明利用聚多巴胺的碘化能力、高黏附性及光热转换能力，制备了可用于肝癌放射栓塞联合光热治疗的聚多巴胺包裹的放射性凝胶微球。该微球基于聚多巴胺的酪氨酸类似结构和黏附性能，赋予凝胶微球放射性碘标记的功能，此外，聚多巴胺具有光热转换能力，可用于肝癌放射栓塞联合光热治疗。

2、本发明通过以下技术方案实现：

3、本发明第一个目的是提供一种放射性碘标记的凝胶微球的制备方法，包括以下步骤：

4、将凝胶微球与盐酸多巴胺在碱性缓冲液中混合反应，固液分离后，所得固相为聚多巴胺包裹的凝胶微球；

5、通过碘化反应将医用放射性碘与所得聚多巴胺包裹的凝胶微球在缓冲液中混合，得到所述放射性碘标记的凝胶微球。

6、优选地，所述碘化反应为iodogen法、ch-t法或lpo法。

7、优选地，所述凝胶微球选自聚乙烯醇微球和/或透明质酸凝胶微球；所述聚乙烯醇微球的直径为100μm-300μm。

8、优选地，所述凝胶微球与所述盐酸多巴胺的质量比为1:1-1:100。

9、优选地，所述盐酸多巴胺的质量分数为1mg/ml-10mg/ml。

10、优选地，所述碱性缓冲液为三羟甲基氨基甲烷的tris-hcl缓冲液；所述碱性缓冲液的ph值为8-10。

11、优选地，所述医用放射性碘选自碘-131、碘-125、碘-120、碘-123和碘-124中的一种或多种。

12、优选地，所述医用放射性碘的加入量为0.01mci-1 ci。

13、优选地，所述缓冲液为pbs缓冲液；所述pbs缓冲液的ph为7.4。

14、本发明第二个目的是提供所述制备方法制备得到的放射性碘标记的凝胶微球。

15、本发明第三个目的是提供所述的凝胶微球在制备治疗肿瘤药物中的应用。

16、优选地，所述药物为栓塞显像的药物、放射栓塞治疗的药物、光热治疗的药物或放射栓塞联合光热治疗的药物。

17、优选地，所述药物的剂量为0.01mci-1 ci。

18、优选地，所述肿瘤选自肝癌、肺癌、肾肿瘤和骨肿瘤中的一种或多种。

19、优选地，所述药物还包括药学上或药理上可接受的载体、盐、酯、水合物、溶剂化物、结晶形式、对映异构体、立体异构体、醚、代谢物和前药。

20、本发明是利用凝胶微球作为一个载体，将凝胶微球均匀分散于三羟甲基氨基甲烷(tris-hcl缓冲液)中，加入盐酸多巴胺进行氧化自聚反应生成聚多巴胺涂层。再通过碘化反应将放射性核素标记在聚多巴胺涂层的羟基临位，后经进一步净化处理制成放射性微球。此方法制备的聚多巴胺包裹的放射性凝胶微球对放射性核素的标记效率高于90％，释放率低于10％，可用于肝癌等含血管丰富的实体肿瘤的放射栓塞联合光热治疗或肿瘤内栓塞显像。

21、所述放射性碘标记的凝胶微球对放射性核素的稳定性高于90％，在pbs缓冲液中的核素释放率均低于10％。

22、所述放射性碘标记的凝胶微球可用于体内肿瘤放射栓塞联合光热治疗或肿瘤内放射显像，其中所述的医用放射性凝胶微球是用介入导管、注射器或体内植入方式给予的。

23、本发明的上述技术方案相比现有技术具有以下优点：

24、1.本发明提供了一种放射性碘标记的凝胶微球及其制备方法与应用；本发明制备的放射性聚多巴胺包裹的凝胶微球，可通过介入导管方式给予，用于体内肿瘤放射栓塞联合光热治疗或肿瘤内放射显像。

25、2.本发明利用放射性碘进行内照射治疗，放射性碘来源广泛，价格低廉，治疗效果优异，可进行内照射治疗和栓塞显像的双重应用。

26、3.本发明采用碘化反应将放射性核素标记在聚多巴胺涂层的羟基临位的标记方法，标记率高，标记更稳定，在pbs中的稳定性达到90％以上。

27、4.本发明的制备方法减少了操作接触放射性核素的时间，操作更安全。

28、5.本发明的制备方法普遍适用于凝胶微球、可降解微球、树脂微球、玻璃微球等，经修饰后赋予微球放射性及光热转化能力，可通过介入导管方式给予，用于体内肿瘤放射栓塞联合光热治疗或肿瘤内放射栓塞显像。

29、6.本发明的制备方法简单，耗时短，引入杂质少，产品纯度高。

30、7.本发明所制备的放射性碘标记的凝胶微球具有放射性内照射治疗能力。

31、8.本发明所制备的放射性碘标记的凝胶微球具有光热转换能力。

32、9.本发明所制备的放射性碘标记的凝胶微球生物相容性好，本发明的凝胶微球密度接近血液，介入给药具有优势(介入给药时密度接近血液流动而一直流动，不会提前沉积，并且凝胶微球具有弹性，可以更好的栓塞)。

33、10.本发明所制备的放射性碘标记的凝胶微球的放射性活度可根据个体需要调整，满足个体化的精准治疗要求。

34、11.本发明所制备的放射性碘标记的凝胶微球的生产成本低，便于推广应用。