DBI及其水解产物肽在制备缓解外周神经疼痛药物中的应用

本发明属于生物医药，具体涉及dbi及其水解产物肽在制备缓解外周神经疼痛药物中的应用。

背景技术：

1、我国急慢性疼痛患者已超过3亿，且患者人群在快速增长的同时呈现年轻化趋势(华西医学., 2022,37,1253-1256)。目前虽然临床有众多疼痛治疗措施选择，但效果远不尽人意。其中，流行的镇痛药主要有阿片类药物（如吗啡）、非甾体抗炎药（如阿司匹林）、辣椒素、抗抑郁及抗癫痫类药物等。然而，这些药物的镇痛效果有限，且常伴随药物耐受、依赖，胃肠道紊乱，呼吸抑制及痛觉过敏等一系列不良反应。因此，研究疼痛相关病理机制及开发相关镇痛药物，具有重要的意义。

2、经典的“门控理论”(science. 1965, 150, 971-9)认为脊髓背角是感觉通路中形成突触连接和信号整合的第一站，其内部的gaba能抑制系统在此过程中起到至关重要的作用。drg神经元位于脊髓背角前，负责将感觉信息(包括躯体和内脏感觉)从外周传递到中枢神经，是感觉信息的重要处理场所(pain. 1999, suppl 6, s27-35)。在病理条件下，drg内的感觉神经元能够产生自发的电活动，可作为慢性疼痛治疗的靶向区域(anesthesiologyand painmedicine. 2021, 11(2):e113020)。项目团队前期研究结果证明，drg内存在完整的gaba回路，drg神经元胞体在兴奋性刺激作用下可释放gaba，进而激活诱发神经元的抑制性调控，缓解动物的慢性疼痛(j clin invest. 2017, 127, 1741-56)，因此，drg内gaba能抑制系统可作为疼痛治疗的靶标区域。

3、地西泮结合抑制因子( diazepam binding inhibitor, dbi)是一种endozapine，得名于最初发现其可结合于gabaa受体的苯二氮卓位点，从而抑制diazepam与gabaa受体的结合(pnas. 1983, 80, 3531-3535)。dbi及其活性蛋白水解产物在人和动物中枢神经系统有较高水平的分布。dbi通过变构效应对中枢gabaa受体功能的调控在gaba能突触传递及gaba电流调控中发挥重要作用(neuron. 2013,78, 1063-1074)。研究表明，dbi及其活性蛋白水解产物在人和动物中枢神经系统有较高水平的分布，与多种中枢神经系统疾病相关，如在焦虑和应激情况下，小鼠下丘脑、杏仁核和大脑皮质dbi表达升高(mol. brain.,2002,104, 103-109)。此外，先前的一项研究报道，dbi与自闭症及中枢退行性疾病症状相关(behav. brain res.,2016,313,201-207)。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供dbi及其水解产物肽在制备缓解外周神经疼痛药物中的应用，并提供一种缓解外周神经疼痛的药物。

2、为实现上述发明目的，本发明提供如下技术方案：

3、dbi或其水解产物肽在制备缓解外周神经疼痛药物中的应用。

4、其中，所述dbi的水解产物肽主要包括thn（dbi39-75）、ttn（dbi17-75）、epn（dbi26-50，51-70）、odn（dbi33-50）及op（dbi44-50）。

5、所述外周神经疼痛是由神经的炎症或神经受损引发的外周神经病理疼痛，如弗氏完全佐剂(cfa)或坐骨神经分支选择性损伤(sni, spared nerve injury)等引发的外周神经病理疼痛。

6、所述dbi或其水解产物肽通过在外周drg系统中广泛表达，直接激活gabaa受体，引发氯离子内流，进而产生内向电流，来缓解外周神经疼痛。

7、本发明还提供一种缓解外周神经疼痛的药物，其包含dbi或dbi的水解产物肽。

8、所述dbi的水解产物肽主要包括thn（dbi39-75）、ttn（dbi17-75）、epn（dbi26-50，51-70）、odn（dbi33-50）及op（dbi44-50）。

9、本发明的有益效果在于：

10、本发明首先通过免疫荧光实验检测到dbi在人及小鼠背根神经节(drg)的卫星胶质细胞中丰富表达。然后通过代表性的小鼠外周神经病理痛模型，发现病理痛模型条件下dbi表达分泌升高，过表达dbi会提高小鼠机械疼痛阈值。而且dbi及其水解产物肽(odn及ttn为代表) 可通过直接激活gabaa受体引发一gaba类似内向电流（即氯离子内流），进而缓解外周神经疼痛。本发明可为后续疼痛的研究及相关药物的开发提供一定理论基础。

技术特征：

1.dbi或其水解产物肽在制备缓解外周神经疼痛药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述dbi或其水解产物肽通过在外周drg系统中广泛表达，直接激活gabaa受体，引发氯离子内流，进而产生内向电流，来缓解外周神经疼痛。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述dbi的水解产物肽包括thn、ttn、epn、odn和op。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述外周神经疼痛为由神经炎症或神经受损引发的外周神经病理疼痛。

5.一种缓解外周神经疼痛的药物，其特征在于，包含dbi或dbi的水解产物肽。

6.根据权利要求5所述的药物，其特征在于，所述dbi的水解产物肽包括thn、ttn、epn、odn和op。

技术总结本发明公开了DBI及其水解产物肽在制备缓解外周神经疼痛药物中的应用，属于生物医药技术领域。本发明首先在人及小鼠背根神经节(DRG)中检测到DBI在卫星胶质细胞中丰富表达。然后通过代表性的小鼠外周神经病理痛模型，发现疼痛模型条件下DBI表达分泌升高，过表达DBI会提高小鼠机械疼痛阈值。DBI及其水解产物肽(ODN及TTN为代表)可通过直接激活GABAA受体引发一GABA类似内向电流（即氯离子内流），进而缓解外周神经疼痛。本发明将为后续疼痛的研究及相关药物的开发提供一定理论基础。技术研发人员：杜肖娜,赵伟欣,李欣萌,董立龙,于夏琳,陈梦雨,郝瀚,郭贤传,王宇津,陆洋,王苗苗受保护的技术使用者：河北医科大学技术研发日：技术公布日：2024/6/11