CB-5339在制备胶质母细胞瘤药物中的应用

本发明涉及生物医药，具体涉及cb-5339在制备胶质母细胞瘤药物中的应用。

背景技术：

1、胶质母细胞瘤(glioblastoma,gbm)恶性程度高、病程进展快、患者生存期短。自2005年始，欧洲癌症研究和治疗组织(eortc)在新英格兰杂志上报道替莫唑胺(temozolomide,tmz)联合放疗方案(stupp方案)相比于单独放疗方案显著改善了胶质母细胞瘤患者的生存，2年生存率由10.9％提升到27.2％，年生存率由1.9％提升到9.8％，据此stupp方案成为国内外指南推荐的胶质母细胞瘤患者治疗的一线治疗方案，至此奠定了替莫唑胺在胶质母细胞瘤化疗药中的首要地位。尽管替莫唑胺在治疗早期阶段对胶质母细胞瘤显示出显著的治疗潜力，但超过40％的患者逐渐对替莫唑胺产生耐药性，导致病情恶化和死亡。目前，提高替莫唑胺化疗增敏仍然是胶质母细胞瘤治疗的主要挑战。因此，开发新的小分子药物增敏替莫唑胺化疗将为提高胶质瘤患者治疗效果带来新的希望。

2、最近研究表明，真核细胞最重要的转录后修饰调控之一的泛素蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system,ups)通过影响蛋白质稳定、定位和信号转导等方式在多种肿瘤耐药中发挥了重要作用。近年来，ups通路失调引起的蛋白质稳态失控与肿瘤耐药之间的关联已经成为研究热点，诸多研究表明靶向干预该通路有望成为理想的抗肿瘤治疗策略。

3、cb-5339是针对血液肿瘤和实体瘤的首创新药，是一种新型口服二代小分子药物，通过选择性作用于ups网络中的关键组分—含缬酪肽蛋白质vcp/p97蛋白的d2结构域，竞争性抑制atp酶活性，在调控蛋白质稳态、dna损伤反应以及其它细胞应激通路上发挥抑癌作用。目前充分的临床前研究数据和丰富的早期临床数据表明cb-5339在包括急性髓系白血病、结直肠癌等多种肿瘤中展现出显著的抑癌活性。现阶段正在推进cb-5339用于急性髓性白血病(aml)和骨髓增生异常综合症(mds)的一期临床研究。近年来围绕cb-5339开展的临床试验越来越多，展现了其作为抗癌药物的巨大吸引力。但至今未见任何关于cb-5339抑制胶质母细胞瘤以及增敏替莫唑胺化疗的报道。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明的目的在于提供cb-5339在制备胶质母细胞瘤药物中的应用。

2、为了实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：

3、本发明公开了cb-5339在制备胶质母细胞瘤药物中的应用。

4、进一步地，所述应用为cb-5339与替莫唑胺联用制备胶质母细胞瘤药物。

5、本发明还公开了了cb-5339在制备替莫唑胺耐药胶质母细胞瘤药物中的应用。

6、进一步地，所述应用为cb-5339与替莫唑胺联用制备替莫唑胺耐药胶质母细胞瘤药物。

7、本发明还公开了一种用于治疗胶质母细胞瘤的药物组合物，所述药物组合物包括用作联合用药的cb-5339和替莫唑胺。

8、本发明还公开了一种用于治疗替莫唑胺耐药胶质母细胞瘤的药物组合物，所述药物组合物包括用作联合用药的cb-5339和替莫唑胺。

9、本发明发明人基于泛素-蛋白酶体系统(ups)在胶质母细胞瘤中的异常调控以及在介导肿瘤耐药中起到的关键作用的背景，率先在胶质母细胞瘤中通过利用cb-5339靶向ups关键组分vcp/p97增敏替莫唑胺化疗。本发明以胶质母细胞瘤的泛素-蛋白酶体系统为靶标，提供了vcp/p97抑制剂cb-5339在制备胶质母细胞瘤药物中的新用途。基于体外细胞实验结果，揭示了化合物cb-5339在替莫唑胺耐药胶质母细胞瘤中的抑瘤效果显著增强，联用cb-5339以后显著增强了替莫唑胺的敏感性。敲低胶质母细胞瘤中cb-5339的作用靶点vcp/p97以后显著增加替莫唑胺化疗敏感性，反之，过表达vcp/p97以后能赋予胶质母细胞瘤对替莫唑胺的治疗抵抗，表明了cb-5339确实能增敏替莫唑胺化疗。此外，cb-5339与替莫唑胺联用还展现出了明显的协同抑瘤效用，能够显著抑制胶质母细胞瘤增殖、迁移和侵袭恶性生物学行为；通过建立胶质母细胞瘤颅内原位移植瘤动物模型，发现了化合物cb-5339与替莫唑胺联用展现出了显著的原位胶质母细胞瘤抑制作用，减小颅内移植瘤生长，延长荷瘤小鼠生存期。

10、本发明的有益效果在于：本发明首次公开了vcp/p97抑制剂cb-5339能够显著增敏胶质母细胞瘤的替莫唑胺化疗，与替莫唑胺联用具有显著的协同抑瘤效应，能够显著抑制胶质母细胞瘤增殖、迁移和侵袭恶性生物学行为。在胶质母细胞瘤颅内原位移植瘤动物模型中，cb-5339与替莫唑胺联用能显著抑制原位胶质母细胞瘤，减小颅内移植瘤生长，延长荷瘤小鼠生存期。这为提高胶质母细胞瘤的治疗效果，改善治疗获益提供了一种新的方法，具有广阔的应用前景。

技术特征：

1.cb-5339在制备胶质母细胞瘤药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述应用为cb-5339与替莫唑胺联用制备胶质母细胞瘤药物。

3.cb-5339在制备替莫唑胺耐药胶质母细胞瘤药物中的应用。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述应用为cb-5339与替莫唑胺联用制备替莫唑胺耐药胶质母细胞瘤药物。

5.一种用于治疗胶质母细胞瘤的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括用作联合用药的cb-5339和替莫唑胺。

6.一种用于治疗替莫唑胺耐药胶质母细胞瘤的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括用作联合用药的cb-5339和替莫唑胺。

技术总结本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及CB‑5339在制备胶质母细胞瘤药物中的应用。本发明首次公开了VCP/p97抑制剂CB‑5339能够显著增敏胶质母细胞瘤的替莫唑胺化疗，与替莫唑胺联用具有显著的协同抑瘤效应，能够显著抑制胶质母细胞瘤增殖、迁移和侵袭恶性生物学行为，能显著抑制原位胶质母细胞瘤，减小颅内移植瘤生长，延长荷瘤小鼠生存期。这为提高胶质母细胞瘤的治疗效果，改善治疗获益提供了一种新的方法，具有广阔的应用前景。技术研发人员：袁野,李咏生,雷娟,周宇,陈瑜受保护的技术使用者：重庆大学附属肿瘤医院技术研发日：技术公布日：2024/6/13