人重组HMGB1在制备治疗胶质瘤化疗增敏剂中的应用

本发明属于生物医药，具体涉及的一种人重组hmgb1在制备治疗胶质瘤化疗增敏剂中的应用。

背景技术：

1、胶质母细胞瘤(glioblastoma,gb)是最常见的原发恶性脑肿瘤，占脑恶性肿瘤的比例约为82％，发病率约为5.26/100,000，且有逐年递增的趋势。gb患者的预后差，中位生存期约12-14个月，五年生存率仅为4.7％。目前针对gb的治疗方式主要是肿瘤大部切除术后行局部放疗并伴6个周期替莫唑胺化疗，但未明显延长gb患者的总体生存期。gb仍是世界上最具挑战性的恶性肿瘤之一。因此，研发能够改善此病预后的新方法、新机制是目前研究的重点。

2、替莫唑胺是目前用于临床治疗gb的单功能烷基化剂，是一线临床用药，与单纯放疗相比，加用替莫唑胺改善了gb患者的总生存期和无进展生存期，但随着替莫唑胺的长期大量使用，其治疗敏感性逐渐下降，治疗抵抗性逐渐增强，因此开发更为有效的治疗手段显著提升患者预后是当前gb治疗的重点与难点。随着自噬在肿瘤的起源与发展中的作用被不断阐明与探索，这一神秘过程所扮演的角色也不断明确，因此研究者针对其促肿瘤作用开发了众多抑制靶点，并联合替莫唑胺协同治疗扩大其杀伤作用，如替莫唑胺联合自噬抑制剂氯喹与羟氯喹联合治疗，但临床实验结果表明其并没有显著提高患者生存期，并没有显著延长患者的生存期，因此针对目前治疗困境继续发展有效的治疗方式至关重要。

3、高迁移率族蛋白b1(high mobility group box 1，hmgb1)结构特殊，是无前导序列蛋白，也是一种高度保守的核蛋白，可作为结构性的染色质结合因子弯曲dna起到维持染色质稳定的作用，越来越多的研究表明其具有特殊的功能，如在调节细胞间的相互作用，塑造肿瘤微环境，激活抗肿瘤免疫以及肿瘤微环境(tumor microenvironment，tme)与炎症反应的关系中发挥重要作用。

4、james f.curtin等人发现hmgb1在肿瘤微环境中作为配体与浸润的dc细胞表面tlr2相结合，并激活抗肿瘤免疫反应促进肿瘤的消退；qun gao等人的研究中发现非小细胞肺癌在紫杉醇的治疗下促进了hmgb1和cxcl11的分泌，并通过hmgb1-cxcl11轴诱导cd8+t细胞募集到肿瘤免疫微环境中，激活肿瘤免疫反应从而显著提高了抗肿瘤效果，且有助于提高nsclc的治疗效果。以上研究表明，在肿瘤的治疗过程中hmgb1在肿瘤免疫微环境发挥了重要作用，因此针对其免疫调节作用开发相关治疗佐剂具有临床应用前景。

5、结合高迁移率族蛋白b1的特殊生物学特性，本研究认为高迁移率族蛋白b1在gb中的研究具有重要病理生理学意义，因此本专利以胶质瘤为模型深入探究高迁移率族蛋白hmgb1在替莫唑胺治疗中的作用及机制，试图为进一步提高替莫唑胺治疗效果，改善gb患者预后，提供新视角与理论基础。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种hmgb1和il-12在制备用于增强胶质母细胞瘤替莫唑胺治疗敏感性的增敏剂中的应用，本专利研究发现静脉应用重组hmgb1蛋白可提高胶质母细胞瘤经替莫唑胺治疗的敏感性。

2、为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

3、hmgb1和il-12在制备用于增强胶质母细胞瘤替莫唑胺治疗敏感性的增敏剂中的应用。

4、进一步，所述胶质母细胞瘤为原发性胶质母细胞瘤。

5、本发明的目的之二在于提供一种hmgb1和il-12在制备胶质母细胞瘤肿瘤微环境调控剂中的应用。

6、为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

7、hmgb1和il-12在制备胶质母细胞瘤肿瘤微环境调控剂中的应用。

8、进一步，所述hmgb1由分泌型自噬释放，分泌型自噬释放的hmgb1诱导肿瘤微环境中的tam向m1样表型极化。

9、分泌型自噬释放的hmgb1蛋白可以诱导tme中的tam向m1样表型极化，并使其分泌大量促炎细胞因子，可在一定程度上增强抗肿瘤免疫反应，使gb从一个“冷”肿瘤微环境向“热”肿瘤微环境转变以提高替莫唑胺治疗的敏感性。

10、本发明的目的之三在于提供一种hmgb1在制备用于促进gb肿瘤相关巨噬细胞分泌促炎细胞因子的促进剂中的应用，细胞因子为il-12。

11、本发明的目的之四在于提供一种hmgb1和il-12联合替莫唑胺在制备用于降低肿瘤增殖能力、促进凋亡坏死的药物组合物中的应用。

12、为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

13、hmgb1和il-12联合替莫唑胺在制备用于降低肿瘤增殖能力、促进凋亡坏死的药物组合物中的应用。

14、进一步，所述hmgb1优选为外源性人重组hmgb1蛋白。

15、进一步，所述替莫唑胺通过激活分泌型自噬释放hmgb1至肿瘤微环境中。

16、进一步，所述hmgb1与所述替莫唑胺联合应用促进凋亡相关蛋白cleavedcaspase-3的表达。

17、本发明的目的之五在于提供一种用于治疗胶质母细胞瘤的药物组合物。

18、为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

19、用于治疗胶质母细胞瘤的药物组合物，所述药物组合物包括hmgb1、il-12和替莫唑胺。

20、进一步，所述胶质母细胞瘤为原发性胶质母细胞瘤。

21、进一步，所述hmgb1优选为外源性人重组hmgb1蛋白。

22、进一步，通过静脉注射外源性人重组hmgb1蛋白和/il-12提高胶质母细胞瘤经替莫唑胺治疗的敏感性。

23、本发明的目的之六在于提供一种联合药物。

24、为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

25、一种联合药物，所述联合药物的活性成分为目的五所述的药物组合物。

26、进一步，所述联合药物还包含药学上可接受的辅料或载体。

27、进一步，所述药物剂型包括注射剂、胶囊剂。

28、本发明的有益效果在于：

29、本专利研究发现，分泌型自噬释放的hmgb1蛋白可以诱导tme中的tam向m1样表型极化，并使其分泌大量促炎细胞因子，可在一定程度上增强抗肿瘤免疫反应，使gb从一个“冷”肿瘤微环境向“热”肿瘤微环境转变以提高替莫唑胺治疗的敏感性，进而提高替莫唑胺治疗效果；本专利为改善gb患者预后提供了新视角与理论基础。

技术特征：

1.hmgb1和il-12在制备用于增强胶质母细胞瘤替莫唑胺治疗敏感性的增敏剂中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述胶质母细胞瘤为原发性胶质母细胞瘤。

3.hmgb1和il-12在制备胶质母细胞瘤肿瘤微环境调控剂中的应用。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述hmgb1由分泌型自噬释放，分泌型自噬释放的hmgb1诱导肿瘤微环境中的tam向m1样表型极化。

5.hmgb1在制备用于促进gb肿瘤相关巨噬细胞分泌促炎细胞因子的促进剂中的应用,其特征在于，所述促进gb肿瘤相关巨噬细胞分泌促炎细胞因子促进gb肿瘤相关巨噬细胞分泌促炎细胞因子为il-12。

6.hmgb1、il-12联合替莫唑胺在制备用于降低肿瘤增殖能力、促进凋亡坏死的药物组合物中的应用。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述替莫唑胺通过激活分泌型自噬释放hmgb1至肿瘤微环境中。

8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述hmgb1、il-12与所述替莫唑胺联合应用促进凋亡相关蛋白cleaved caspase-3的表达。

9.用于治疗胶质母细胞瘤的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括hmgb1、il-12和替莫唑胺。

10.一种联合药物，其特征在于，所述联合药物的活性成分为权利要求9所述的药物组合物。

技术总结本发明属于生物医药技术领域，具体涉及的一种人重组HMGB1在制备治疗胶质瘤化疗增敏剂中的应用。本专利以胶质瘤为模型深入探究高迁移率族蛋白HMGB1在替莫唑胺治疗中的作用及机制，研究发现HMGB1在GB肿瘤微环境中发挥了重要作用，其对于提高替莫唑胺治疗敏感性，重塑肿瘤微环境以及激发抗肿瘤免疫反应具有重要的病理生理学意义；并且替莫唑胺与外源性重组HMGB1蛋白联合治疗可降低肿瘤增殖能力、促进凋亡坏死。本专利为治疗胶质母细胞瘤提供了一种新的思路，具有重要意义。技术研发人员：李壮,姚小红,王帅,付文娟,钮芹,韩璞,卞修武受保护的技术使用者：中国人民解放军陆军军医大学第一附属医院技术研发日：技术公布日：2024/6/13