一种靶向抑制CEP55的抑制剂在制备治疗乳腺癌药物中的应用

本发明属于生物医药，具体涉及一种靶向抑制cep55的抑制剂在制备治疗乳腺癌药物中的应用。

背景技术：

1、乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其中三阴性乳腺癌(triple negativebreast cancer，tnbc)是一种不表达雌激素受体(estrogen receptor，er)、孕激素受体(progesterone receptor，pr)或人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factorreceptor 2，her2)的特定乳腺癌亚型，其临床特征包括高侵袭性、高转移潜力、易复发和预后不良。与非tnbc相比，tnbc患者的生存时间短，内脏转移及局部复发率高，数十年来，化疗一直是tnbc患者的一线治疗手段，且在早期阶段，多药化疗通常在手术前给予新辅助治疗，能够明显提高tnbc治疗率。

2、过度增殖和凋亡失调是所有肿瘤发展的核心，正常体细胞的增殖完全依赖于接收适当的有丝分裂信号，但所有肿瘤细胞都具有超出正常组织生长限制的增殖能力，如紫杉醇或长春新碱等药物是通过干扰细胞有丝分裂时的微管蛋白合成和分解，从而干扰癌细胞增殖。尽管大多数现有的抗癌药物都是抗有丝分裂的，但它们的作用并不是针对导致肿瘤生长失调的特定病变，而是直接干扰dna合成和细胞分裂的基本机制，许多传统的化学疗法会引起显著的毒性，特别是在正常维持增殖的组织中，如肠道上皮和造血系统。由于tnbc的异质性而仍然不可特定靶向，由此，需要寻找tnbc特异性分子并了解其作用和机制，为开发新靶向tnbc或与当前化疗药物联合使用，提供更多选择，进一步提高治愈率。

3、目前以cep55为靶点的药物研发报道较少。有研究团队利用分子对接筛选了与cep55存在相互作用的几种天然类黄酮类化合物，或筛选出临床常用化疗药物细胞松弛素b(cytochalasin b)、帕博西尼(palbociclib)和双苯酰亚胺(bisbenzimide)与cep55存在相互作用，但生物活性实验均有待补充。针对肿瘤治疗的靶向药物研发一直是国内外学者关注的热点，目前，蒽环类、紫杉醇类和抗代谢类是fda批准的用于tnbc辅助和新辅助治疗的化疗方案，但药物本身毒性大、选择性低，会引发患者严重的毒副作用，因此，tnbc的治疗迫切需要特异性高的靶点来开发靶向性强的治疗药物。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题是：提供一种靶向抑制cep55的抑制剂在制备治疗乳腺癌药物中的应用，以解决药物靶向性不高、会产生毒副作用的技术问题。

2、为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：提供一种靶向抑制cep55的抑制剂在制备治疗乳腺癌药物中的应用。

3、进一步，抑制剂为cgp60474，其分子结构式如下：

4、

5、cgp60474是一种小分子化学成分，是细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinases,cdk)1和cdk2的有效抑制剂，其化学名称为3-(4-(2-(3-氯苯基氨基)吡啶-4-基)吡啶-2-基氨基)丙醇。cgp60474可以参与nf-κb信号通路，减轻内毒素血症，在药物重新利用方向，cgp60474被筛选为对covid-19肺损伤和her2阳性乳腺癌以及肝细胞癌所致血管认知障碍等疾病的有效药物。

6、进一步，抑制剂可以降低cep55 mrna翻译后的水平，降低cep55蛋白的表达量。

7、中心体蛋白55(centrosomal protein 55，cep55)是胞质分裂所必需的微管结合蛋白，在细胞周期进程中发挥至关重要的作用。cep55作为中心体相关蛋白家族的一员，在间期定位于中心体，在m期与中心体解离，在胞质分裂过程中浓缩至中体，提示cep55显著影响细胞周期进程；并且cep55在前期和中期定位于有丝分裂纺锤体，在胞质分裂时募集到中间体，表明cep55是胞质分裂的关键调节因子。目前发现cep55在包括结肠癌、肺癌、肝癌以及乳腺癌在内的多种癌症中具有高表达水平，并且高水平的cep55与肿瘤的恶性程度、侵袭以及不良预后相关。机制上，cep55结合和稳定pi3k催化亚基，并促进pi3k/akt通路的激活，从而促进癌细胞的存活和增殖。cep55可以通过akt/mtor信号通路调节神经胶质瘤细胞的糖代谢、增殖和凋亡，并通过调节多种细胞信号网络(包括pi3k/akt途径的过度激活)诱导小鼠胚胎成纤维细胞增殖优势。cep55调节pi3k/akt通路诱导食管鳞状细胞癌中的emt，促进食管鳞状细胞癌的增殖、迁移和侵袭，并且在乳腺癌中，cep55被证明是mek1/2-myc轴的下游效应器，阻断mek1/2-plk1信号传导减少了体内模型中基底样同源和人类乳腺肿瘤的生长，说明cep55可能成为包含乳腺癌在内的多种肿瘤治疗的潜在靶点，cep55会导致乳腺癌细胞胞质分裂失败，产生基因组不稳定性，敲低后导致乳腺癌细胞生长和增殖能力受损，细胞周期阻滞和细胞凋亡提高，cep55在多种恶性细胞外泌体中表达，外泌体cep55蛋白可以被用作诊断和预后的非侵入性模式的癌症生物标志物。

8、本发明还公开了一种包括抑制剂的治疗乳腺癌的药物。

9、本发明的有益效果为：本发明通过细胞热位移实验证明了小分子化合物cgp60474能与cep55结合产生药效，并通过体外乳腺癌细胞模型，对cgp60474的药效进行验证，发现cgp60474通过抑制cep55表达或抑制其功能都能够有效缓tnbc进展；本发明的实施例通过实验结果说明可以将cgp60474作为研发治疗tnbc药物的潜在化合物。

技术特征：

1.一种靶向抑制cep55的抑制剂在制备治疗乳腺癌药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抑制剂为cgp60474。

3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述抑制剂可以降低cep55 mrna翻译后的水平，降低cep55蛋白的表达量。

4.一种治疗乳腺癌的药物，其特征在于，包括权利要求1所述的抑制剂。

技术总结本发明公开了一种靶向抑制CEP55的抑制剂在制备治疗乳腺癌药物中的应用，属于生物医药技术领域。本发明通过细胞热位移实验证明了小分子化合物CGP60474能与CEP55结合产生药效，并通过体外乳腺癌细胞模型，对CGP60474的药效进行验证，发现CGP60474通过降低CEP55的翻译后水平来抑制乳腺癌细胞中CEP55蛋白表达水平，从而实现阻碍TNBC细胞的增殖和迁移的效果；本发明以CEP55作为靶点、将CGP60474应用在治疗TNBC的药物中，对TNBC治疗具有重要意义。技术研发人员：周维英,苏悦,王刚,阮乐平受保护的技术使用者：重庆医科大学技术研发日：技术公布日：2024/6/13