表没食子儿茶素没食子酸酯的组合物及其作为铜离子载体抗肝癌增敏剂的用途的制作方法

本发明属于医药，具体涉及表没食子儿茶素没食子酸酯的组合物及其作为铜离子载体抗肝癌增敏剂的用途。

背景技术：

1、表没食子儿茶素没食子酸酯（(-)-epigallocatechin gallate sulfate，egcg）是绿茶中的一种主要多酚，可抑制细胞增殖并诱导细胞凋亡，egcg可抑制谷氨酸脱氢酶的活性，对结直肠癌、髓性白血病、甲状腺癌等多种癌症具有有效的抗癌、抗氧化和抗炎特性。

2、铜是人体必需的微量元素，在细胞内可促进氧化还原平衡、线粒体呼吸和细胞增殖等，铜离子也可用于癌症治疗。细胞通过铜离子代谢通路维持胞内铜平衡，在铜离子载体的作用下可进入细胞。铜离子载体是指可与铜结合形成复合物并将铜运输至细胞内使细胞内铜水平增加的物质，其中伊利司莫（elesclomol，es）通过双羰基与铜结合形成复合物，被用于治疗menkes和相关的遗传铜缺乏症研究，8-羟基喹啉（8-hydroxyquinoline，8-hq）是一种亲脂性金属螯合剂。铜死亡是一种由于铜诱导细胞三羧酸循环中硫辛酰化蛋白寡聚化和铁硫簇蛋白丢失导致的蛋白毒性应激性死亡，依赖线粒体呼吸的肿瘤对铜死亡敏感，而依赖糖酵解获取能量的肿瘤对铜死亡有抗性。

技术实现思路

1、本发明第一个方面是提供一种药物组合物，所述药物组合物包括表没食子儿茶素没食子酸酯和铜离子载体。在一个具体的实施例中，所述药物组合物中，所述的组合物还包括铜离子；在另外一个具体的实施例中，所述的表没食子儿茶素没食子酸酯的浓度为50~150 μm，铜离子载体包括伊利司莫和8-羟基喹啉，在一个具体的实施方式中，其中伊利司莫浓度为10~100 nm，8-羟基喹啉浓度为 1-10 μm；铜离子浓度为1~5 μm；其中表没食子儿茶素没食子酸酯的浓度为100 μm，铜离子载体伊利司莫浓度为20 nm，8-羟基喹啉浓度为2 μm，所述铜离子浓度为2 μm。

2、本发明的第二个方面提供一种药物组合物在制备治疗癌的药物中的用途，所述的药物组合物包括表没食子儿茶素没食子酸酯和铜离子载体；在一个具体的实施例中，所述药物组合物中，还包括铜离子。在另外一个具体的实施方式中，其中所述药物组合物中，表没食子儿茶素没食子酸酯的浓度为50~150 μm，铜离子载体伊利司莫浓度范围为10-100nm，8-羟基喹啉浓度范围为1-10 μm，铜离子的浓度为1~5μm。在另外一个具体的实施例中，其中表没食子儿茶素没食子酸酯的浓度为100 μm，铜离子载体包括伊利司莫，8-羟基喹啉，具体浓度为伊利司莫20 nm，8-羟基喹啉铜2 μm；在另外一个具体的实施例中，所述的癌症为肝癌，优选为抗铜死亡的肝癌类型。

3、本发明第三个方面是提供表没食子儿茶素没食子酸酯作为铜离子载体抗癌增敏剂的新用途；在一个具体的实施例中，所述应用中，所述癌具体为依赖糖酵解呼吸的抗铜死亡肝癌。

4、本发明第四个方面提供表没食子儿茶素没食子酸酯在制备用于增强铜离子载体抗癌功效的药物中的应用；进一步地，所述用于增强铜离子载体抗癌功效的药物具体可增加肝癌铜死亡的药物。

5、本发明中所使用的表没食子儿茶素没食子酸酯（cas: 989-51-5）和铜离子载体伊利司莫（cas: 488832-69-5）、8-羟基喹啉（cas: 148-24-3）结构式见式（ι）、（ⅱ）和（iii）；

6、（ι）

7、（ⅱ）

8、（iii）。

9、本发明取得的有益效果包括：

10、1）揭示了表没食子儿茶素没食子酸酯和铜离子载体联合处理可诱导肝癌细胞死亡，对耐铜死亡发生的癌症治疗方面具有较好的增效作用；

11、2）本发明为研制以表没食子儿茶素没食子酸酯和铜离子载体为基础的抗肝癌药物提供了科学依据，具有重大的应用价值。

技术特征：

1.一种药物组合物，所述药物组合物包括表没食子儿茶素没食子酸酯、铜离子载体；所述的铜离子载体为伊利司莫或8-羟基喹啉；所述药物组合物中，表没食子儿茶素没食子酸酯的浓度为50~150 μm，铜离子载体伊利司莫浓度范围为10-100 nm或铜离子载体8-羟基喹啉浓度范围为1-10 μm。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物还包括铜离子，所述的铜离子的浓度为1~5μm。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中，表没食子儿茶素没食子酸酯的浓度为100 μm，铜离子载体伊利司莫浓度为20 nm，8-羟基喹啉浓度为2 μm，所述铜离子浓度为2μm。

4.一种药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途，所述的药物组合物包括表没食子儿茶素没食子酸酯、铜离子载体、铜离子；其中，所述的铜离子载体为伊利司莫或8-羟基喹啉；所述药物组合物中，表没食子儿茶素没食子酸酯的浓度为50~150 μm，铜离子载体伊利司莫浓度范围为10-100 nm或铜离子载体8-羟基喹啉浓度范围为1-10 μm，铜离子的浓度为1~5μm。

5.根据权利要求4所述的用途，其中表没食子儿茶素没食子酸酯的浓度为100 μm，铜离子载体伊利司莫浓度为20 nm，8-羟基喹啉浓度为2 μm，铜离子浓度为2μm。

6.根据权利要求4或5的用途，所述的癌症为肝癌。

7.表没食子儿茶素没食子酸酯在制备癌症治疗药物增敏剂中的用途，所述癌具体为肝癌；其中癌症治疗药物为铜离子载体。

8.根据权利要求7所述的用途，其中癌症治疗药物为铜离子载体为伊利司莫或8-羟基喹啉。

9.表没食子儿茶素没食子酸酯在制备用于增强铜离子载体抗癌功效的药物中的用途；所述用于增强铜离子载体抗癌功效的药物为能够增加肝癌细胞死亡的药物。

10.权利要求1-3任一项所述的药物组合物或权利要求4-9任一项所述的用途，其中所使用的表没食子儿茶素没食子酸酯和铜离子载体伊利司莫、8-羟基喹啉结构式见式（ι）、（ⅱ）、（iii）:

技术总结本发明属于医药技术领域，涉及表没食子儿茶素没食子酸酯的组合物及其作为铜离子载体抗肝癌增敏剂的用途。本发明首次揭示了表没食子儿茶素没食子酸酯和铜离子载体联合处理可诱导肝癌细胞死亡，对耐铜死亡发生的癌症治疗方面具有较好的增效作用；本发明为研制以表没食子儿茶素没食子酸酯和铜离子载体为基础的抗肝癌药物提供了科学依据，具有重大的应用价值。技术研发人员：尹淑涛,傅榆涵,扈洪波,赵冲,王兆巍,张翔波受保护的技术使用者：四川成都中农大现代农业产业研究院技术研发日：技术公布日：2024/6/5