经体表施用的泡沫型药剂和泡沫组合物的制作方法

本发明属于医药，涉及一种经体表施用的用的药物制剂，尤其涉及一种经体表施用的泡沫型药剂，还涉及相应的泡沫组合物。本发明还涉及此类经体表施用的泡沫型药剂的制备方法，以及它们在制备用于通过体表途径给药而预防和/或治疗疾病的产品中的用途。

背景技术：

1、体表给药，亦通常称为体外给药，是一类常用的给药途径，其可以用于给药局部发挥药效，亦可经皮吸收后进入全身血液产生全身性的药效。

2、皮肤是人体最大的器官，它将潜在有害物质隔离在体外，又能将人体分子成分保持在体内。随着人们对皮肤这个重要器官的更深入了解，经皮给药制剂成为新的给药方式。

3、经皮给药制剂/系统(transdermal therapeutic system，tts)是指在皮肤或黏膜表面给药，使药物以恒定速度通过皮肤各层或黏膜，进入体循环进行全身性治疗的给药系统，是一种改良的药物迭送系统。正常人体的皮肤主要由表皮、真皮和皮下组织三部分，以及汗腺、皮脂腺、毛囊等附属器组成。其中角质层是透皮吸收的主要障碍，属表皮结构，具有高密度和低含水量，可阻碍药物渗透，限制药物生物利用度。真皮及皮下组织对药物穿透的阻力小，药物进入后易为血管及淋巴管吸收。

4、经皮给药制剂可通过表皮途径和皮肤附属器途径吸收。表皮途径是主要的途径，其以皮肤内外药物的浓度差为动力的被动扩散方式进行药物转运。药物通过角质层细胞之间的间隙到达活性表皮，称为细胞间途径；穿过角质层细胞到达活性表皮，称为跨细胞途径。脂溶性和非离子型药物(非极性分子)更容易通过角质层，而离子型药物(极性分子)则较难通过。皮肤附属器途径亦是一类，药物通过毛囊、皮脂腺和汗腺吸收。

5、基于经皮给药特有的吸收方式，该类制剂具有以下优势：避免药物的肝首过效应；延长作用时间，减少给药次数；药物全身吸收时维持恒定的血药浓度，减少毒副作用；提高患者依从性。

6、1979年，美国fda批准世界首个透皮贴剂产品——东莨菪碱(transderm scop)透皮贴，治疗晕动病。此后，经皮给药系统因其独特的优势，成为继口服、注射后的第三大给药系统，在防治疾病上发挥着越来越重要的作用。目前，全球已经有上百个透皮贴产品上市。从适应症来看，经皮给药制剂主要集中于精神神经、抗炎镇痛、心血管等领域，国内外已上市的一些典型经皮给药制剂包括：丁丙诺啡贴剂(butrans，用于需要长时间连续使用阿片类镇痛药患者的中度至重度慢性疼痛)、睾酮贴剂(androderm，用于改善18岁及以上男性的性腺功能减退症)、雌二醇贴剂(minivelle，用于改善更年期引起的中度至重度血管舒缩症状)、奥昔布宁贴剂(oxytrol，用于治疗女性膀胱过度活动症)、1.8%利多卡因贴剂(ztlido，用于缓解带状疱疹相关的神经性疼痛)；1%卢立康唑乳膏(luzu，用于18岁及以上患者由红色毛癣荫和絮状表皮癣菌引起趾间足癣，股癣和体癣的局部治疗)、1%伊维菌素乳膏(soolantra，用于红斑痤疮炎性病变的治疗)、4%氟尿嘧啶乳膏(tolak，用于面部、耳及头皮光化性角化病的局部治疗)、1%盐酸羟甲唑啉乳膏(rhofade，用于治疗成人红斑痤疮的面部红斑)、0.025%丙酸氯倍他索乳膏(lmpoyz，用于治疗18岁及以上患者中度、重度斑块状银屑病)、1%奥泽沙星乳膏(xepi，用于局部治疗因金黄色葡萄球菌或酿脓链球菌引起的成人和2个月以上患儿的脓疱病)；2%盐酸萘替芬凝胶剂(naftin，用于治疗18岁及以上患者由红色毛癣菌、须癣毛癣菌和絮状表皮癣菌引起的趾间足癣)、0.33%溴莫尼定凝胶剂(mirvaso，适用于18岁或以上患者红斑痤疮所致的持续性面部红斑的局部治疗)、0.016%氮芥凝胶剂(valchlor，用于已接受至少1次皮肤定向治疗的患者的ia期和ib期蕈样真菌病型皮肤t细胞淋巴瘤的局部治疗)、睾酮凝胶剂(vogelxo，用于男性睾酮替代疗法，适用于内源性睾酮缺乏或缺乏相关病症的全身治疗)、0.3%/2.5%阿达柏林和过氧化苯甲酰凝胶剂(epiduoforte，用于治疗寻常痤疮)、7.5%氨苯砜凝胶剂(aczone，用于局部治疗12岁及以上患者的寻常痤疮)、10%氨基乙酰丙酸盐酸盐凝胶剂(ameluz，用于面部和头皮轻中度光化性角化病(ak)的病灶定向和非定向治疗)；0.05%卤倍他索丙酸酯洗剂(ultravate，用于18岁及以上患者斑块状银屑病的局部治疗)、0.05%维甲酸洗剂(altreno，用于治疗寻常痤疮)、0.01%卤倍他索丙酸酯洗剂(bryhali，用于成人斑块状银眉病的局部治疗)、0.01%/0.045%卤倍他索丙酸酯和他扎罗汀洗剂(duobrii，用于成人斑块状银屑病的局部治疗)。

7、此外，目前还上市了一类特别的体外经皮使用的剂型，即泡沫剂(foam，亦称为topical foam)，例如1%硝酸益康唑泡沫剂(ecoza，用于治疗12岁及以上患者由红色毛癣菌、须癣毛癣菌和絮状表皮癣菌引起的趾间足癣)、15%壬二酸泡沫剂(finacea，用于局部治疗炎性丘疹和轻度至中度红斑痤疮型脓疱)、0.005%/0.064%卡泊三烯和倍他米松二丙酸酯泡沫剂(enstilar，用于局部治疗寻常型银屑病)、0.05%卤倍他索丙酸酯泡沫剂(halobetasol propionate，用于局部治疗18岁及以上患者的斑块状银眉病)。

8、泡沫剂技术亦已有相关文献记载，例如，200910069409.8(cn101926765a)公开了一种糠酸莫米松泡沫剂组合物，含有作为活性成分的糠酸莫米松和一种或几种药学上可接受的适用于泡沫剂的辅料，作为活性成分的糠酸莫米松含量为0.05%~0.2%(w/w)，泡沫剂组合物的体积膨胀比为25~50。又例如，201680023469.4(cn107530255a)公开了一种处理毛发的方法，所述方法包括提供在气溶胶泡沫分配器中的浓缩型毛发护理组合物。所述浓缩型毛发护理组合物包括一种或多种硅氧烷、香料、硬脂醇和鲸蜡醇。所述方法还包括以泡沫剂量的形式从所述气溶胶泡沫分配器分配浓缩型毛发护理组合物；将所述泡沫施用于毛发上；并且将所述泡沫从毛发中冲洗掉。当从气溶胶泡沫分配器分配时，所述泡沫具有约0.025g/cm3至约0.30g/cm3的密度。再例如，202211408956.6(cn115554243b)公开了一种治疗玫瑰痤疮的米诺环素泡沫剂，包括以下质量份的原辅料：0.5-2.5份米诺环素和/或米诺环素衍生物的微粉，70-85份疏水油，3-7份硅酮类溶剂，3-6份c12-c32脂肪醇，2-3份的c12-c32脂肪酸，0.3-0.5份的c6-c10二元酸，3-5份蜡，2-3份二糖和/或单糖，1.2-2份麦芽糖基-β-环糊精，0.5-1.0份促渗透剂，0.5-1.0份海藻酸，5-10份抛射剂。本发明提供的米诺环素泡沫剂，在不使用水和表面活性剂的情况下，得到了具有优异稳定性的泡沫剂产品；通过加入促渗透剂和麦芽糖基-β-环糊精，改善了米诺环素泡沫剂对皮肤渗透能力，增强疗效。另外，还有诸多文献报道通过腔道例如阴道粘膜给药使用的泡沫剂，例如200910019723.5(cn101502510b)公开了一种用于治疗阴道炎症的药物组合物，该药物组合物采用了泡沫剂的形式，具体为采用甲硝唑、克霉唑和醋酸氯已定为主药的泡沫剂。采用这种形态可使药物在腔道内分布均匀，涂布面广，效果更好，同时使用的感觉比其他剂型舒服，滞留性比其他剂型强。在泡沫剂的处方中，通过压力使粒径只有几微米的雾粒成泡沫状分散，药物能迅速有效到渗入腔道粘膜皱壁，药物在各种脂溶性辅料的辅助下吸收比以水为唯一溶媒的喷雾剂更快，使用过程不会有药物污染及交叉污染，具有疗效充分、使用卫生方便、安全可靠、无异物感，患者易于接受、且药物稳定，剂型稳定，有效期长的优点。

9、泡沫剂型制剂通常是药物溶解或混悬于一种可产生泡沫的液体中，借助抛射剂(有时亦可使用机械泵的方式)排出规定量药剂，这些药剂在体表形成泡沫，

10、然而，现有泡沫剂药液体系，对于诸多活性药物的溶解度是不够的，必须形成活性药物不能完全溶解的混悬微粒体系，但是由于液体组合物中添加了非极性抛射剂，它们对未溶解的活性药物颗粒大小的变化可能存在不利影响。

11、另外，众所周知，药物的吸收的前提是使药物先溶解。对于难溶性药物开发成泡沫制剂，则是难上加难，因为一方面难溶性药物的溶解通常需要有机溶剂以及非极性抛射剂，而有机溶剂又具有消泡的作用，但是作为泡沫剂在使用时又希望泡沫维持更长时间、泡沫破裂进程慢；另一方面泡沫形成需要水的存在，而水的存在又可能导致药物的结晶析出，这就形成了一对矛盾体。

12、因此，制备具有能够有效地形成泡沫、泡沫维持时间长、活性药物在药液中的溶解或悬浮状态保持稳定等一个或者多个方面的优点，仍是本领域技术人员迫切期待的。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种可供经体表施用的泡沫型药剂，期待泡沫型药剂具有能够有效地形成泡沫、泡沫维持时间长、活性药物在药液中的溶解或悬浮状态保持稳定等一个或者多个方面的优点。本发明的另一目的在于提供制备上述泡沫型药剂的方法。已经出人预料地发现，通过本发明方法制备得到的泡沫型药剂呈现如本文所述一个或者多个方面的有益效果，本发明基于此类发现而得以完成。

2、为此，本发明第一方面提供了一种被密封于容器内的泡沫组合物，其包含：2~15重量份活性药物、10~30重量份脂类物质、2~15重量份表面活性剂、10~35重量份二乙二醇单乙醚、0.2~1重量份壬二酸二钠、1~5重量份甘氨酰甘氨酸、10~20重量份水、10~20重量份气溶胶推进剂。

3、根据本发明第一方面的泡沫组合物，其包含：5~15重量份活性药物、15~30重量份脂类物质、3~12重量份表面活性剂、15~30重量份二乙二醇单乙醚、0.2~0.8重量份壬二酸二钠、2~5重量份甘氨酰甘氨酸、10~18重量份水、10~20重量份气溶胶推进剂。

4、根据本发明第一方面的泡沫组合物，其中所述活性药物选自：伊曲康唑、二硫化硒、酮康唑、特比萘酚、联苯苄唑、泊沙康唑、益康唑、布替萘芬、卡泊三醇、他卡西醇、维a酸、他克莫司、米诺地尔、非那雄胺、克林霉素、甲硝唑、夫西地酸、利多卡因，以及选自下列的皮质甾类活性物质：倍他米松、二丙酸别氯米松、醋酸环戊酮去炎松、二丙酸氯地米松、苯甲酸倍他米松、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、氟二氯松、肤轻松、醋酸肤轻松、氟考丁酯、醋酸氟甲叉龙、丁地去炎松、氯氟美松、丙酮缩氟氢羟龙、氯氟松、丁酸氯氟美松酮、丙缩羟强龙、去氧米松、双醋二氟松、戊酸二氟米松、特戊酸二氟米松、氢化可地松、醋酸氢化可地松、氢化可地松丁酸酯、醋酸甲强龙、糠酸莫米松、丙炎松、米诺环素、氯倍他索、卤倍他索或其酯如卤倍他索丙酸酯、卡泊三烯及其酯或药用盐以及它们的组合。根据本发明第一方面的泡沫组合物，其中所述活性药物以细微颗粒的形式悬浮于所述泡沫组合物中。

5、根据本发明第一方面的泡沫组合物，其中所述活性药物以细微颗粒的形式悬浮于所述泡沫组合物中，测定所述细微颗粒的粒度分布，d50为10~50µm。

6、根据本发明第一方面的泡沫组合物，其中所述活性药物以细微颗粒的形式悬浮于所述泡沫组合物中，测定所述细微颗粒的粒度分布，按式s=(d90-d10)÷d50计算，s值在0.8~1.2范围内，其中d10、d50和d90是由粒度分布测定所得的参数。

7、根据本发明第一方面的泡沫组合物，其从所述容器中释放出来后形成泡沫，泡沫完全消失的时间为10~20min，例如为10~16min。

8、根据本发明第一方面的泡沫组合物，其从所述容器中释放出来后形成泡沫，泡沫密度在20~150mg/cm3范围内。

9、根据本发明第一方面的泡沫组合物，其中所述脂类物质选自：辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、棕榈酸异丙酯、鲸蜡硬脂磷酸酯、鲸蜡硬脂醇聚醚-10磷酸酯、及其组合。

10、根据本发明第一方面的泡沫组合物，其中所述表面活性剂选自：吐温40、吐温60、吐温65、吐温80、吐温85及其组合。

11、根据本发明第一方面的泡沫组合物，其中所述气溶胶推进剂选自：r134a、r404a、丙烷、丁烷、异丁烷及其组合。

12、根据本发明第一方面的泡沫组合物，其被密封于容器内，所述容器为装配有阀门的气雾剂罐，例如装配有阀门的气雾剂铝罐。

13、根据本发明第一方面的泡沫组合物，其通过如下方式制备得到的：在升高的温度(60~80°c)下使除气溶胶推进剂之外的各种原料和辅料混合，研磨所得混合液至全部物料可通过10~50µm例如20~40µm孔径的筛网，出料后使液料温度自然降至室温，将所得物料分装至装配阀门的气雾剂罐中，加压填充规定量的气溶胶推进剂，得到泡沫组合物。这一方法是本领域常规的药剂制备方法。

14、根据本发明第一方面的泡沫组合物，其中还包括选自以下的醇类溶剂：丙二醇、1,2-己二醇、聚乙二醇200、甘油及其组合。

15、根据本发明第一方面的泡沫组合物，其中所述表面活性剂还可以选自：月桂基硫酸铵、月桂基聚氧乙烯醚硫酸铵、月桂基硫酸三乙基胺、月桂基聚氧乙烯醚硫酸三乙基胺、月桂基硫酸三乙醇胺、月桂基聚氧乙烯醚硫酸三乙醇胺、月桂基硫酸单乙醇胺、月桂基聚氧乙烯醚硫酸单乙醇胺、月桂基硫酸二乙醇胺、月桂基聚氧乙烯醚硫酸二乙醇胺、月桂酸甘油单酯硫酸钠、月桂基硫酸钠、月桂基聚氧乙烯醚硫酸钠、月桂基聚氧乙烯醚硫酸钾、月桂基肌氨酸钠、月桂酰肌氨酸钠、月桂基肌氨酸、椰油基肌氨酸、椰油基硫酸铵、月桂酰基硫酸铵、椰油基硫酸钠、月桂酰硫酸钠、椰油基硫酸钾、月桂基硫酸钾、椰油酰硫酸单乙醇胺、十三烷基聚氧乙烯醚-1硫酸钠，硫酸盐、十三烷基聚氧乙烯醚-2硫酸钠，硫酸盐、十三烷基聚氧乙烯醚-3硫酸钠、十三烷基硫酸钠、甲基月桂酰牛磺酸钠、十一烷基硫酸钠、癸基硫酸钠、甲基椰油基牛磺酸钠、月桂酰羟乙基磺酸钠、椰油基羟乙基磺酸钠、月桂基聚氧乙烯醚磺基琥珀酸钠、月桂基磺基琥珀酸钠、十三烷基苯磺酸钠、十二烷基苯磺酸钠、以及它们的混合物。

16、根据本发明第一方面的泡沫组合物，其中所述表面活性剂还可以选自：椰油基氨基丙酸钠、椰油基氨基二丙酸钠、椰油酰两性基乙酸钠、椰油酰两性基羟丙基磺酸钠、椰油酰两性基丙酸钠、玉米油酰两性基丙酸钠、月桂氨基丙酸钠、月桂酰两性基乙酸钠、月桂酰两性基羟丙基磺酸钠、月桂酰两性基丙酸钠、玉米油酰两性基丙酸钠、月桂亚氨基二丙酸钠、椰油基氨基丙酸铵、椰油基氨基二丙酸铵、椰油酰两性基乙酸铵、椰油酰两性基羟丙基磺酸铵、椰油酰两性基丙酸铵、玉米油酰两性基丙酸铵、月桂氨基丙酸铵、月桂酰两性基乙酸铵、月桂酰两性基羟丙基磺酸铵、月桂酰两性基丙酸铵、玉米油酰两性基丙酸铵、月桂亚氨基二丙酸铵、椰油基氨基丙酸三乙醇胺、椰油基氨基二丙酸三乙醇胺、椰油酰两性基乙酸三乙醇胺、椰油酰两性基羟丙基磺酸三乙醇胺、椰油酰两性基丙酸三乙醇胺、玉米油酰两性基丙酸三乙醇胺、月桂氨基丙酸三乙醇胺、月桂酰两性基乙酸三乙醇胺、月桂酰两性基羟丙基磺酸三乙醇胺、月桂酰两性基丙酸三乙醇胺、玉米油酰两性基丙酸三乙醇胺、月桂亚氨基二丙酸三乙醇胺、椰油酰两性基二丙酸、癸酰两性基二乙酸二钠、癸酰两性基二丙酸二钠、辛酰两性基二乙酸二钠、辛酰两性基二丙酸二钠、椰油酰两性基羧乙基羟丙基磺酸二钠、椰油酰两性基二乙酸二钠、椰油酰两性基二丙酸二钠、二羧乙基椰油基丙二胺二钠、月桂基聚氧乙烯醚-5羧基两性基二乙酸二钠、月桂亚氨基二丙酸二钠、月桂酰两性基二乙酸二钠、月桂酰两性基二丙酸二钠、油基两性基二丙酸二钠、ppg-2-异癸醇聚醚-7羧基两性基二乙酸二钠、月桂基氨基丙酸、月桂酰两性基二丙酸、月桂基氨丙基甘氨酸、月桂基二亚乙基二氨基甘氨酸，以及它们的混合物。

17、根据本发明第一方面的泡沫组合物，其中所述表面活性剂还可以选自：聚氧乙烯烷基酚、聚氧乙烯醇、聚氧乙烯聚丙二醇、链烷酸甘油酯、链烷酸聚甘油酯、链烷酸丙二醇酯、链烷酸山梨醇酯、链烷酸聚氧乙烯山梨醇酯、链烷酸聚氧乙二醇酯、聚氧乙烯链烷酸、链烷醇酰胺、n-烷基吡咯烷酮、烷基糖苷、烷基多葡糖苷、烷基胺氧化物、和聚氧乙烯硅氧烷。

18、根据本发明第一方面的泡沫组合物，其中所述气溶胶推进剂还可以选自：r134a、丙烷、正丁烷、异丁烷、正戊烷、异戊烷、二氯二氟甲烷、1,1-二氯-1,1,2,2-四氟乙烷、1-氯-1,1-二氟-2,2-三氟乙烷、1-氯-1,1-二氟乙烯、一氯二氟甲烷、1,1-二氟乙烷、1,3,3,3-四氟丙烯、2,3,3,3-四氟丙烯、二甲醚、甲基乙醚、二氧化碳、一氧化二氮、氮气、压缩空气、三氯一氟甲烷、四氟乙烷、及其组合。

19、进一步的，本发明第二方面提供了一种经体表施用的泡沫型药剂，其包括装配有阀门的气雾剂罐例如铝罐，该气雾剂罐内密封填充有包含以下物质的组合物：2~15重量份活性药物、10~30重量份脂类物质、2~15重量份表面活性剂、10~35重量份二乙二醇单乙醚、0.2~1重量份壬二酸二钠、1~5重量份甘氨酰甘氨酸、10~20重量份水、10~20重量份气溶胶推进剂。

20、根据本发明第二方面的泡沫型药剂，其中气雾剂罐内密封填充有包含以下物质的组合物：5~15重量份活性药物、15~30重量份脂类物质、3~12重量份表面活性剂、15~30重量份二乙二醇单乙醚、0.2~0.8重量份壬二酸二钠、2~5重量份甘氨酰甘氨酸、10~18重量份水、10~20重量份气溶胶推进剂。

21、根据本发明第二方面的泡沫型药剂，其中所述活性药物选自：伊曲康唑、二硫化硒、酮康唑、特比萘酚、联苯苄唑、泊沙康唑、益康唑、布替萘芬、卡泊三醇、他卡西醇、维a酸、他克莫司、米诺地尔、非那雄胺、克林霉素、甲硝唑、夫西地酸、利多卡因，以及选自下列的皮质甾类活性物质：倍他米松、二丙酸别氯米松、醋酸环戊酮去炎松、二丙酸氯地米松、苯甲酸倍他米松、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、氟二氯松、肤轻松、醋酸肤轻松、氟考丁酯、醋酸氟甲叉龙、丁地去炎松、氯氟美松、丙酮缩氟氢羟龙、氯氟松、丁酸氯氟美松酮、丙缩羟强龙、去氧米松、双醋二氟松、戊酸二氟米松、特戊酸二氟米松、氢化可地松、醋酸氢化可地松、氢化可地松丁酸酯、醋酸甲强龙、糠酸莫米松、丙炎松、米诺环素、氯倍他索、卤倍他索或其酯如卤倍他索丙酸酯、卡泊三烯及其酯或药用盐以及它们的组合。

22、根据本发明第二方面的泡沫型药剂，其中所述活性药物以细微颗粒的形式悬浮于所述组合物中。

23、根据本发明第二方面的泡沫型药剂，其中所述活性药物以细微颗粒的形式悬浮于所述组合物中，测定所述细微颗粒的粒度分布，d50为10~50µm。

24、根据本发明第二方面的泡沫型药剂，其中所述活性药物以细微颗粒的形式悬浮于所述组合物中，测定所述细微颗粒的粒度分布，按式s=(d90-d10)÷d50计算，s值在0.8~1.2范围内，其中d10、d50和d90是由粒度分布测定所得的参数。

25、根据本发明第二方面的泡沫型药剂，所述组合物从所述容器中释放出来后形成泡沫，泡沫完全消失的时间为10~20min，例如为10~16min。

26、根据本发明第二方面的泡沫型药剂，所述组合物从所述容器中释放出来后形成泡沫，泡沫密度在20~150mg/cm3范围内。

27、根据本发明第二方面的泡沫型药剂，其中所述脂类物质选自：辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、棕榈酸异丙酯、鲸蜡硬脂磷酸酯、鲸蜡硬脂醇聚醚-10磷酸酯、及其组合。

28、根据本发明第二方面的泡沫型药剂，其中所述表面活性剂选自：吐温40、吐温60、吐温65、吐温80、吐温85及其组合。

29、根据本发明第二方面的泡沫型药剂，其中所述气溶胶推进剂选自：r134a、r404a、丙烷、丁烷、异丁烷及其组合。

30、根据本发明第二方面的泡沫型药剂，其通过如下方式制备得到的：在升高的温度(60~80°c)下使除气溶胶推进剂之外的各种原料和辅料混合，研磨所得混合液至全部物料可通过10~50µm例如20~40µm孔径的筛网，出料后使液料温度自然降至室温，将所得物料分装至装配阀门的气雾剂罐中，加压填充规定量的气溶胶推进剂，得到泡沫型药剂。

31、根据本发明第二方面的泡沫型药剂，所述组合物中还包括选自以下的醇类溶剂：丙二醇、1,2-己二醇、聚乙二醇200、甘油及其组合。

32、根据本发明第二方面的泡沫型药剂，所述组合物中所述表面活性剂还可以选自：月桂基硫酸铵、月桂基聚氧乙烯醚硫酸铵、月桂基硫酸三乙基胺、月桂基聚氧乙烯醚硫酸三乙基胺、月桂基硫酸三乙醇胺、月桂基聚氧乙烯醚硫酸三乙醇胺、月桂基硫酸单乙醇胺、月桂基聚氧乙烯醚硫酸单乙醇胺、月桂基硫酸二乙醇胺、月桂基聚氧乙烯醚硫酸二乙醇胺、月桂酸甘油单酯硫酸钠、月桂基硫酸钠、月桂基聚氧乙烯醚硫酸钠、月桂基聚氧乙烯醚硫酸钾、月桂基肌氨酸钠、月桂酰肌氨酸钠、月桂基肌氨酸、椰油基肌氨酸、椰油基硫酸铵、月桂酰基硫酸铵、椰油基硫酸钠、月桂酰硫酸钠、椰油基硫酸钾、月桂基硫酸钾、椰油酰硫酸单乙醇胺、十三烷基聚氧乙烯醚-1硫酸钠，硫酸盐、十三烷基聚氧乙烯醚-2硫酸钠，硫酸盐、十三烷基聚氧乙烯醚-3硫酸钠、十三烷基硫酸钠、甲基月桂酰牛磺酸钠、十一烷基硫酸钠、癸基硫酸钠、甲基椰油基牛磺酸钠、月桂酰羟乙基磺酸钠、椰油基羟乙基磺酸钠、月桂基聚氧乙烯醚磺基琥珀酸钠、月桂基磺基琥珀酸钠、十三烷基苯磺酸钠、十二烷基苯磺酸钠、以及它们的混合物。

33、根据本发明第二方面的泡沫型药剂，所述组合物中所述表面活性剂还可以选自：椰油基氨基丙酸钠、椰油基氨基二丙酸钠、椰油酰两性基乙酸钠、椰油酰两性基羟丙基磺酸钠、椰油酰两性基丙酸钠、玉米油酰两性基丙酸钠、月桂氨基丙酸钠、月桂酰两性基乙酸钠、月桂酰两性基羟丙基磺酸钠、月桂酰两性基丙酸钠、玉米油酰两性基丙酸钠、月桂亚氨基二丙酸钠、椰油基氨基丙酸铵、椰油基氨基二丙酸铵、椰油酰两性基乙酸铵、椰油酰两性基羟丙基磺酸铵、椰油酰两性基丙酸铵、玉米油酰两性基丙酸铵、月桂氨基丙酸铵、月桂酰两性基乙酸铵、月桂酰两性基羟丙基磺酸铵、月桂酰两性基丙酸铵、玉米油酰两性基丙酸铵、月桂亚氨基二丙酸铵、椰油基氨基丙酸三乙醇胺、椰油基氨基二丙酸三乙醇胺、椰油酰两性基乙酸三乙醇胺、椰油酰两性基羟丙基磺酸三乙醇胺、椰油酰两性基丙酸三乙醇胺、玉米油酰两性基丙酸三乙醇胺、月桂氨基丙酸三乙醇胺、月桂酰两性基乙酸三乙醇胺、月桂酰两性基羟丙基磺酸三乙醇胺、月桂酰两性基丙酸三乙醇胺、玉米油酰两性基丙酸三乙醇胺、月桂亚氨基二丙酸三乙醇胺、椰油酰两性基二丙酸、癸酰两性基二乙酸二钠、癸酰两性基二丙酸二钠、辛酰两性基二乙酸二钠、辛酰两性基二丙酸二钠、椰油酰两性基羧乙基羟丙基磺酸二钠、椰油酰两性基二乙酸二钠、椰油酰两性基二丙酸二钠、二羧乙基椰油基丙二胺二钠、月桂基聚氧乙烯醚-5羧基两性基二乙酸二钠、月桂亚氨基二丙酸二钠、月桂酰两性基二乙酸二钠、月桂酰两性基二丙酸二钠、油基两性基二丙酸二钠、ppg-2-异癸醇聚醚-7羧基两性基二乙酸二钠、月桂基氨基丙酸、月桂酰两性基二丙酸、月桂基氨丙基甘氨酸、月桂基二亚乙基二氨基甘氨酸，以及它们的混合物。

34、根据本发明第二方面的泡沫型药剂，所述组合物中所述表面活性剂还可以选自：聚氧乙烯烷基酚、聚氧乙烯醇、聚氧乙烯聚丙二醇、链烷酸甘油酯、链烷酸聚甘油酯、链烷酸丙二醇酯、链烷酸山梨醇酯、链烷酸聚氧乙烯山梨醇酯、链烷酸聚氧乙二醇酯、聚氧乙烯链烷酸、链烷醇酰胺、n-烷基吡咯烷酮、烷基糖苷、烷基多葡糖苷、烷基胺氧化物、和聚氧乙烯硅氧烷。

35、根据本发明第二方面的泡沫型药剂，所述组合物中所述气溶胶推进剂还可以选自：r134a、丙烷、正丁烷、异丁烷、正戊烷、异戊烷、二氯二氟甲烷、1,1-二氯-1,1,2,2-四氟乙烷、1-氯-1,1-二氟-2,2-三氟乙烷、1-氯-1,1-二氟乙烯、一氯二氟甲烷、1,1-二氟乙烷、1,3,3,3-四氟丙烯、2,3,3,3-四氟丙烯、二甲醚、甲基乙醚、二氧化碳、一氧化二氮、氮气、压缩空气、三氯一氟甲烷、四氟乙烷、及其组合。

36、进一步的，本发明第三方面提供了制备本发明第一方面所述泡沫组合物或者本发明第二方面所述泡沫型药剂的方法，包括如下步骤：在升高的温度(60~80°c)下使除气溶胶推进剂之外的各种原料和辅料混合，研磨所得混合液至全部物料可通过10~50µm例如20~40µm孔径的筛网，出料后使液料温度自然降至室温，将所得物料分装至装配阀门的气雾剂罐中，加压填充规定量的气溶胶推进剂，得到被密封于容器内的泡沫组合物或者泡沫型药剂。

37、进一步的，本发明第四方面提供了本发明本发明泡沫组合物中或者泡沫型药剂在制备用于通过体表途径给药而预防和/或治疗疾病的产品中的用途。

38、在本发明泡沫组合物中或者泡沫型药剂的组合物中，还可以添加如下醇性溶媒：双丙二醇、三丙二醇、二甘醇、乙二醇、丙二醇、甘油、1,3-丙二醇、2,2-丙二醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、2,3-丁二醇、2-甲基-2,4-戊二醇、柠檬酸三乙酯、5-甲基-3-庚酮肟、羟基香茅醛、樟脑胶、2-异丙基-5-甲基-2-己烯醛、桉树脑、1,1-二甲氧基辛烷、异丁基己酸酯、二氢异茉莉酮酸酯以及它们的组合。

39、在本发明泡沫组合物中或者泡沫型药剂的组合物中，还可以添加防腐剂、香料或芳香剂、保湿剂、润肤剂、防晒剂、酸碱调节剂、抗微生物剂。

40、在本发明泡沫组合物中或者泡沫型药剂的组合物中，还可以添加选自下列的试剂：二乙二醇单乙醚、乙醇、丙二醇、环糊精、羟丙基-倍他环糊精、磺丁基倍他环糊精、甘油、聚乙二醇、异丙醇、苯甲醇、苯乙醇、苯甲酸、液体石蜡、中链甘油三酯、二辛酸癸酸丙二醇酯、单亚油酸甘油酯、单油酸甘油酯、矿物质油类、蜡类、油醇、肉豆蔻酸异丙酯、辛基十二烷醇、十六酸十六酯、十二十八醇辛酸癸酸酯等

41、在本发明泡沫组合物中或者泡沫型药剂的组合物中，还可以添加选自下列的非离子型表面活性剂：(1)脂肪酸甘油酯类：如单硬脂酸甘油酯，双硬脂酸甘油酯、单双硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、椰油酸甘油酯等；(2)多元醇型：蔗糖脂肪酸酯(如：月桂酸蔗糖酯、棕榈酸蔗糖酯、硬脂酸蔗糖酯等)；脂肪粉山梨坦(商品名为司盘类：如司盘20、40、60、65、80、85等)；聚山梨酯类(商品名为吐温类：如吐温20、40、60、65、80、85等)；(3)聚氧乙烯型：聚氧乙烯脂肪酸酯(如：聚氧乙烯7硬脂酸酯、聚氧乙烯32硬脂酸酯、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯6硬脂酸酯和聚氧乙烯32硬脂酸酯混合物、辛酸癸酸聚乙二醇酯、单双辛癸酸甘油酯、油酰聚氧乙烯甘油酯、亚油酰聚氧乙烯甘油酯、月桂酰聚氧乙烯甘油酯)；聚氧乙烯脂肪醇醚(如：聚氧乙烯月桂醇醚、聚乙二醇单十二醇醚等)；聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物(又称泊洛沙姆，如泊洛沙姆124、188、237、338、407等)以及其他聚氧乙烯类，如聚氧乙烯35蓖麻油，聚氧乙烯35氢化蓖麻油，聚氧乙烯40氢化蓖麻油、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、聚乙二醇十六十八醇醚12、聚乙二醇十六十八醇醚20；(4)其他如聚甘油油酸酯、单辛酸丙二醇酯、月桂酸丙二醇酯(ii)、月桂酸丙二醇酯(i)、单双辛酸癸酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯和聚氧乙烯75硬脂酸酯混合物、聚氧乙烯6硬脂酸酯和鲸蜡醇聚醚-20和硬脂醇聚醚-20混合物、三鲸蜡硬脂醇聚醚和乙二醇棕榈酸酯和二甘醇棕榈酸酯混合物、聚甘油-3双异硬脂酸酯、十六醇棕榈酸酯、丙二醇单棕榈酸硬脂酸酯。

42、在本发明泡沫组合物中或者泡沫型药剂的组合物中，还可以添加选自下列的离子型表面活性剂：(1)阳离子表面活性剂：苯扎氯铵、苯扎溴铵、度米芬等；(2)阴离子表面活性剂：高级脂肪酸盐(脂肪酸的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、铝盐以及脂肪酸与有机胺形成的盐类：如硬脂酸三乙醇胺等)、硫酸化油和高级脂肪醇硫酸酯类(十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠等)、磺酸化物(脂肪族磺酸化物、烷基芳基磺酸化物、烷基萘磺酸化物，如：二辛集琥珀酸磺酸钠、二己基琥珀酸磺酸钠等)。

43、在本发明泡沫组合物中或者泡沫型药剂的组合物中，还可以添加选自下列的两性离子表面活性剂：卵磷脂类、氨基酸型和甜菜碱型表面活性剂。

44、在本发明泡沫组合物中或者泡沫型药剂的组合物中，中还可以添加选自下列的增稠剂：羟丙纤维素、羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚吡咯烷酮、羧甲纤维素钠、卡波姆、黄原胶、明胶、十六醇棕榈酸酯、混合脂肪酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸丙二醇酯、十四醇、十六醇、十八醇、不同比例的十六醇和十八醇混合、氢化蓖麻油、甘油单硬脂酸酯40-55、硬脂酸

45、在本发明泡沫组合物中或者泡沫型药剂的组合物中，还可以添加选自下列的防腐剂：羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯丁酯等。

46、在本发明泡沫组合物中或者泡沫型药剂的组合物中，中还可以添加选自下列的抗氧剂：茶多酚(tp)、生育酚、黄酮类、丁基羟基茴香醚(bha)、二丁基羟基甲苯(bht)、叔丁基对苯二酚(tbhq)等。

47、在本发明泡沫组合物中或者泡沫型药剂的组合物中，中还可以添加选自下列的抛射剂：氢氟烷烃类(如三氯一氟甲烷、四氟乙烷等)、氟氯烷烃(如f11)、二甲醚、碳氢化合物(丙烷、正丁烷和异丁烷)、压缩气体(二氧化碳、氮气、一氧化氮等)。

48、在本发明泡沫组合物中或者泡沫型药剂的组合物中，还可以添加选自下列的酸碱调节剂：氢氧化钠、盐酸、枸橼酸等各类酸及其盐类。

49、本发明提供的泡沫型药剂或者泡沫组合物本质上是一种在药剂学上可称为气雾剂的药物制剂。本发明的泡沫型药剂或者泡沫组合物呈现如本文上下文所述优良性能，例如起泡量大、泡沫密度小、泡沫破灭慢、组合物中悬浮微粒的粒子径稳定等一个或者多个方面的优良性能。