阿巴美吡在制备抗肿瘤药物中的应用

发明领域本发明涉及医药领域，具体涉及阿巴美吡的抗肿瘤活性及其新用途。

背景技术：

1、癌症是全球范围内的重大健康挑战，对人类健康和生活造成了严重影响。根据世界卫生组织（who）数据，癌症是导致全球死亡的重要原因之一。2022年全球癌症患者新增近2000万例，因癌症死亡的患者974万。尽管近二三十年来，分子靶向治疗，免疫治疗，细胞治疗等进展使得肿瘤的治疗手段越来越多，也显著提高了一些肿瘤患者的生存率。但由于肿瘤的组织来源多样，病理、分子特征各异，患者个体差异较大，药物的耐药性不断出现，使得很多肿瘤类别的治疗效果仍然难尽人意。因此，研究开发新型的抗肿瘤药仍然具有很大的临床需求。相比经典的新药发现和研发路径，针对已存在的药物进行临床重定位（reposition）研究，开发已有药物新的临床应用适应症，是一种更经济、更高效、更快捷的新药开发策略。

2、阿巴美吡（abametapir），化学名称为5 5'-二甲基-2,2-联吡啶（5,5'-dimethyl-2,2'-bipyridine），分子式为：c12h12n2，分子量184.24，cas号：1762-34-1，化学结构式如下：

3、

4、阿巴美吡是一种白色至淡黄色的不吸潮固体物质，不溶于水，溶于乙腈，二乙醚，二甲亚砜，异丙醇和丙二醇，易溶于乙酸，丙酮，苯，苯甲醇，氯仿，二甲基酰胺，二恶烷，乙醇，甲醇，乙酸乙酯和四氢呋喃，微溶于乙烷、石油醚和异丙醇。2020年7月美国食品药品监督管理局（fda）批准了reddy’s laboratories公司研发的阿巴美吡局部溶液（0.74%浓度）（商品名xeglyze)用于6个月及以上患者的头虱感染治疗。阿巴美吡是一种金属蛋白酶抑制剂，通过螯合重金属离子，靶向结合与卵孵化和虱子发育相关的金属蛋白酶，从而起到杀虫卵作用。

技术实现思路

1、本课题组对阿巴美吡进行了药物重定位研究，本发明提供了阿巴美吡新的药理作用。

2、本发明的目的是通过以下措施实现的：

3、阿巴美吡或其药学可接受的盐在制备治疗、预防肿瘤或癌症药物中的新用途。我们首次发现阿巴美吡具有明显而广泛的抗肿瘤活性，对体外培养的多种人体肿瘤细胞生长具有抑制作用。

4、优选的，上述肿瘤包括实体瘤或血液瘤；具体包括妇科肿瘤，消化道肿瘤，肺部肿瘤或淋巴瘤等。更优选的，所述肿瘤包括乳腺癌，卵巢癌，结直肠癌，肺癌或b细胞淋巴瘤等。

5、更优选的，阿巴美吡及其药学可接受的盐在制备预防、治疗三阴性乳腺癌治疗和预防中的新用途。三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer,tnbc)是以雌激素受体，孕激素受体和人类表皮生长因子受体2状态均是阴性为特征的一类乳腺癌，其浸润性强、占比高。低浓度阿巴美吡对其具有显著的抑制作用。

6、阿巴美吡抑制肿瘤细胞增殖的半数抑制浓度（ic50）最高可达13.3µmol/l；对4t1和emt-6两种三阴性乳腺癌模型小鼠的肿瘤生长都有显著的抑制活性（与溶媒对照组相比p< 0.05或p<0.01）。

7、一种抗肿瘤药物，包含上述阿巴美吡或其药学可接受的盐。

8、所述药物通过任一合适的途径，诸如口服、或静脉内、或肿瘤内施用、或皮下注射等方式施用。优选地，阿巴美吡剂量为50-100mg/kg/天。

9、作为上述方案的进一步优化，所述药物为口服剂型。具体包括但不限于片剂，胶囊剂，口服溶液，滴丸剂，颗粒剂，糖浆剂，分散片，咀嚼片，口腔崩解片。

10、有益效果

11、本发明首次发现和公开了阿巴美吡的抗肿瘤活性，且这种活性呈现广谱抗肿瘤的特点。

12、本发明首次提出验证阿巴美吡广泛而有效的抑制肿瘤活性，其对于妇科肿瘤，消化道肿瘤，肺部肿瘤及淋巴瘤等均具有显著的抗肿瘤作用，本发明通过实验证实阿巴美吡对于多种人肿瘤细胞、以及乳腺癌荷瘤小鼠肿瘤的生长发展具有明显的抑制作用。在体外实验中，阿巴美吡对多种体外培养的人肿瘤细胞的增殖具有明显的抑制作用，其抑制人乳腺癌癌细胞mcf-7，人卵巢癌细胞sk-ov-3，人结直肠癌细胞colc-205，人肺癌细胞a549，和人b淋巴细胞su-dhl-16增殖的半数抑制浓度（ic50）分别为13.3µmol/l，32.5µmol/l，34.8µmol/l，27.5µmol/l和 29.9µmol/l，以对人乳腺癌细胞mcf-7的增殖抑制作用最强。在体内实验中，阿巴美吡在小鼠三阴性乳腺癌细胞4t1和emt-6皮下注射建立的两种肿瘤模型中，均表现出显著抑制肿瘤生长的作用，且其口服作用与三阴性乳腺癌临床常用的化疗药阿霉素注射给药的作用强度相当。

13、本发明提出阿巴美吡通过口服方式给药具有有效的抗肿瘤效果，患者依从性好，具有较好的应用前景。

技术特征：

1.阿巴美吡或其药学可接受的盐在制备治疗、预防肿瘤或癌症药物中的新用途。

2.如权利要求1所述新用途，所述肿瘤包括实体瘤或血液瘤。

3.如权利要求1所述新用途，所述肿瘤包括妇科肿瘤，消化道肿瘤，肺部肿瘤或淋巴瘤。

4.如权利要求1-3任一所述新用途，所述肿瘤包括乳腺癌，卵巢癌，结直肠癌，肺癌，或b细胞淋巴瘤。

5.如权利要求4所述新用途，所述肿瘤为三阴性乳腺癌。

6.一种抗肿瘤药物，包含阿巴美吡或其药学可接受的盐。

7.如权利要求6所述药物，通过任一合适的途径，如口服、或静脉内、或肿瘤内施用、或皮下注射等方式施用。

8.如权利要求6或7所述药物，阿巴美吡或其药学可接受的盐剂量为50-100mg/kg/天。

9.如权利要求6或7所述药物，其剂型包括片剂、胶囊剂、口服溶液、滴丸剂、颗粒剂、糖浆剂、分散片、咀嚼片、口腔崩解片等口服剂型。

10.如权利要求8所述药物，其剂型包括片剂、胶囊剂、口服溶液、滴丸剂、颗粒剂、糖浆剂、分散片、咀嚼片、口腔崩解片等口服剂型。

技术总结本发明首次发现和公开了阿巴美吡或其药学可接受的盐的抗肿瘤活性，且这种活性具有广泛而有效的特性，其对于妇科肿瘤，消化道肿瘤，肺部肿瘤及淋巴瘤等均具有显著的抗肿瘤作用。本发明提出并验证阿巴美吡对于多种人肿瘤细胞、以及荷瘤小鼠肿瘤的生长发展具有明显的抑制作用。尤其对于三阴性乳腺癌具有良好的抑制作用。阿巴美吡或其药学可接受的盐通过口服方式给药具有有效的抗肿瘤效果。技术研发人员：曾凡新,李龙江,唐佳睿,王柯ㄙ受保护的技术使用者：重庆城市管理职业学院技术研发日：技术公布日：2024/6/11