使用神经调节对晚期反应基因的激活的制作方法

背景技术：

1、本文公开的主题涉及神经调节，并且更具体地，涉及这样的技术：通过该技术，非侵入性地刺激多个外周神经途径的超声的治疗用途可用于调节能量稳态。所公开的神经调节技术的实施方案包括神经调节技术，以治疗患有代谢病状的患者。在血糖调控的背景下讨论了本公开的某些实施方案。

2、2型糖尿病(t2d)在世界范围内仍然是一种常见且代价高昂的疾病。尽管有显著的药物突破，但t2d仍然通过暂时改善高血糖症的抗糖尿病药物的频繁给药来管理，从而通常需要剂量递增和与其他药物的组合疗法。这使得患者易受共病(诸如由糖尿病肾病和药源性肾毒性的组合引起的血管和肾损伤)的影响。手术方法，诸如减重手术，仍然是唯一显示提供t2d长期缓解的临床干预。然而，手术长期效果的基础机制仍有争议，并且已被显示继发于体重减轻。

3、已经使用侵入性神经药物方法在t2d模型中证明了高血糖症的长期缓解。举例来说，用重组成纤维细胞生长因子1(fgf1)的单一治疗已经显示在数周至数月内诱导糖尿病小鼠和大鼠的高血糖症缓解。然而，这种治疗仅在经由侵入性脑室内(i.c.v.)注射到第三脑室中施用时被证明是有效的，这导致与这种侵入性颅内手术相关联的风险。

技术实现思路

1、本公开涉及使用治疗性超声来非侵入性地刺激已知调节能量稳态的多个外周神经途径。在某些实施方案中，在动物模型(例如，ii型糖尿病(t2d)的zucker糖尿病肥胖(zdf)和饮食诱导肥胖(dio)啮齿动物模型)中观察到其中刺激肝门丛和肠系膜上丛两者的单一超声治疗疗程诱导持续的糖尿病缓解。超声治疗的抗糖尿病效果不是继发于体重减轻，而是使用超声脉冲来实现，该超声脉冲落在对超声暴露的当前监管限制下。相应地，据信非侵入性超声神经调节具有使用非侵入性和临床相关方法调节神经代谢途径并诱导糖尿病缓解的潜力。

2、通过进一步详尽阐述，并且如本文所讨论，对所识别的组织(例如，外周神经途径)进行足够长时间的刺激，以诱导某些细胞的质膜或核膜中膜极化的持续变化。这种变化导致持续的治疗变化，其在所描述的示例中是下丘脑的神经组织的变化。

3、举例来说，在某些具体实施中，能量在有效地激活下丘脑中的晚期反应基因的持续时间内被引导至靶组织(例如，肝门丛和/或肠系膜上丛)。特别地，细胞内的离子通道激活导致立即早期基因在有效地引起晚期反应基因的激活的持续时间内的持续表达。

4、在一个实施方案中，提供了治疗方法。根据该实施方案，在有效地激活受试者中的晚期反应基因的持续时间内对受试者的组织进行非侵入性刺激。晚期反应基因的激活导致实现能量稳态的基因表达产物的表达。

5、在另外的实施方案中，提供了多部位神经调节治疗方法。根据该实施方案，施加非侵入性多部位神经调节来调节多于一个外周神经途径。外周神经途径彼此连通或与中枢神经系统中的整合神经元或细胞连通。多部位神经调节导致晚期反应基因的激活，这导致实现能量稳态的基因表达产物的表达。

6、在附加实施方案中，提供了一种用于改变神经敏感性的方法。根据该方法，一个或多个外周神经途径是神经调节的。对组织进行神经调节的行为包括选自trp离子通道家族的离子通道的激活。

7、在另外的实施方案中，提供了一种用于治疗受试者的代谢病状的系统。根据该实施方案，系统包括能量施加设备，该能量施加设备包括至少一个超声换能器，该至少一个超声换能器被配置为非侵入性地靶向受试者的组织；和脉冲发生器，该脉冲发生器被配置为连接到至少一个超声换能器以使用该至少一个超声换能器在有效地由此激活受试者中的晚期反应基因并且由此治疗或减轻代谢病状的持续时间内刺激组织。

技术特征：

1.一种治疗方法，包括：

2.根据权利要求1所述的治疗方法，其中所述晚期反应基因的激活在延长的持续时间内调节能量稳态。

3.根据权利要求1所述的治疗方法，其中所述组织包括一个或多个外周神经途径的至少一部分。

4.根据权利要求1所述的治疗方法，其中所述组织包括神经肽y(npy)神经元和阿黑皮素原(pomc)神经元中的一者或两者。

5.根据权利要求1所述的治疗方法，其中所述组织包括多于一个外周神经途径，其中所述外周神经途径彼此连通或与中枢神经系统中的整合神经元或细胞连通。

6.根据权利要求5所述的治疗方法，其中所述整合神经元是中间神经元。

7.根据权利要求1所述的治疗方法，其中所述晚期反应基因包括成纤维细胞生长因子1(fgf1)基因。

8.根据权利要求1所述的治疗方法，其中所述晚期反应基因调节蛋白激酶r(pkr)样内质网激酶(perk)途径。

9.根据权利要求3所述的治疗方法，其中在有效的持续时间内对所述一个或多个外周神经途径进行非侵入性神经调节导致fgf1的产生。

10.根据权利要求1所述的治疗方法，其中所述基因表达产物影响葡萄糖浓度。

11.根据权利要求1所述的治疗方法，其中对所述组织进行非侵入性神经调节包括在有效地激活所述晚期反应基因的持续时间内向所述组织施加超声能量。

12.根据权利要求11所述的治疗方法，其中向一种或多种组织施加超声能量的行为导致选自trp离子通道家族的离子通道的激活。

13.根据权利要求12所述的治疗方法，其中选自所述trp离子通道家族的所述离子通道包括trpa1。

14.根据权利要求1所述的治疗方法，其中所述晚期反应基因位于所述受试者的下丘脑中。

15.根据权利要求1所述的治疗方法，激活所述晚期反应基因包括激活立即早期基因的持续表达。

16.一种多部位神经调节治疗方法，包括：

17.根据权利要求16所述的多部位神经调节治疗方法，其中非侵入性多部位神经调节包括施加到第一外周神经途径和第二外周神经途径的超声刺激。

18.根据权利要求16所述的多部位神经调节治疗方法，其中所述非侵入性多部位神经调节包括肝门丛区域和肠系膜上丛区域的超声刺激。

19.根据权利要求16所述的多部位神经调节治疗方法，其中所述整合神经元或细胞连接神经肽y(npy)神经元和阿黑皮素原(pomc)神经元。

20.根据权利要求16所述的多部位神经调节治疗方法，其中所述晚期反应基因包括成纤维细胞生长因子1(fgf1)基因。

21.根据权利要求16所述的多部位神经调节治疗方法，其中调节彼此连通或与整合神经元或细胞连通的所述外周神经途径导致fgf1的产生。

22.根据权利要求16所述的多部位神经调节治疗方法，其中激活所述晚期反应基因包括激活立即早期基因的持续表达。

23.根据权利要求16所述的多部位神经调节治疗方法，其中所述整合神经元是中间神经元。

24.根据权利要求16所述的多部位神经调节治疗方法，其中调节所述多于一个外周神经途径的行为包括选自所述trp离子通道家族的离子通道的激活。

25.根据权利要求16所述的多部位神经调节治疗方法，其中选自所述trp离子通道家族的所述离子通道包括trpa1。

26.一种用于改变神经敏感性的方法，包括：

27.根据权利要求26所述的用于改变神经敏感性的方法，其中选自所述trp离子通道家族的所述离子通道包括trpa1。

28.根据权利要求26所述的用于改变神经敏感性的方法，其中对所述一个或多个外周神经途径进行神经调节包括对所述一个或多个外周神经途径进行非侵入性神经调节。

29.根据权利要求28所述的用于改变神经敏感性的方法，其中对所述一个或多个外周神经途径进行神经调节包括向所述一个或多个外周神经途径施加超声能量。

30.一种用于治疗受试者的代谢病状的系统，所述系统包括：

31.根据权利要求30所述的系统，其中激活所述晚期反应基因包括激活立即早期基因的持续表达。

32.根据权利要求30所述的系统，其中所述组织包括外周神经途径的至少一部分。

33.根据权利要求32所述的系统，其中所述外周神经途径包括肝门丛或肠系膜上丛的至少一部分。

34.根据权利要求30所述的系统，其中所述组织包括多于一个外周神经途径，其中所述外周神经途径彼此连通或与所述中枢神经系统中的整合神经元或细胞连通。

35.根据权利要求34所述的系统，其中所述整合神经元是中间神经元。

36.根据权利要求30所述的系统，其中刺激所述组织的行为包括选自所述trp离子通道家族的离子通道的激活。

37.根据权利要求36所述的系统，其中选自所述trp离子通道家族的所述离子通道包括trpa1。

38.根据权利要求30所述的系统，其中刺激所述组织的所述行为包括外周神经途径的机械移位。

39.根据权利要求30所述的系统，其中所述晚期反应基因位于所述受试者的所述下丘脑中。

技术总结本公开涉及使用治疗性超声来非侵入性地刺激调节能量稳态的多个外周神经途径。所公开的神经调节技术的实施方案包括神经调节技术，以治疗患有代谢病状的患者。在血糖调控的背景下讨论了本公开的某些实施方案。技术研发人员：C·M·普莱奥,V·E·科特罗受保护的技术使用者：通用电气精准医疗有限责任公司技术研发日：技术公布日：2024/6/11