一种适用于颅骨修复的3D打印光固化组合物的制作方法

本申请涉及医用材料，尤其涉及一种适用于颅骨修复的3d打印光固化组合物。

背景技术：

1、用于颅骨缺损修补的材料包括患者的自体颅骨(这需要植入皮下或冷冻保存)以及人造移植物，其中人造移植物包括：聚甲基丙烯酸甲酯补片、钛板、聚醚醚酮树脂(peek)补片和多孔羟基磷灰石支架等。然而，每一种修补的材料都有自己的局限性。如自体骨回植会发生骨瓣自吸收从而导致修补失败；钛板的缺点是非生理性热传导，干扰影像学检查的成像，同时可能增加软组织萎缩的发生率等；peek(聚醚醚酮)颅骨骨瓣成本较高，其刚性和弹性与天然骨骼的机械特性不完全匹配，可能导致术后移位风险。并且以上三种颅骨补片均作为物理支架保护颅内组织结构，而不能进行颅骨修复以促进免疫微环境的重建。

2、为了使颅骨修补片与颅骨缺损部位的形状大小更加贴合，可采用3d打印的方式按照缺损部位的扫描数据进行适配性的打印。在目前常用的3d打印方式中，微挤出式生物3d打印操作简单、高效、成本相对低，是3d打印骨修复支架的可靠工艺技术，但由于打印过程中往往涉及有机溶剂或高温，所以会丧失支架的生物活性，同时其打印精度不高，容易导致打印物孔径相对较大，不利于细胞沉积和黏附。

技术实现思路

1、为解决上述问题，本申请提供一种适用于颅骨修复的3d打印光固化组合物，其采用甲基丙烯酰化明胶(gelma)和纳米黏土作为打印材料，具有良好的光交联特性和良好的生物相容性以及满足支撑功能的机械强度，同时光固化3d打印的方式的打印精度更高，打印生成物的孔径更小，利于细胞的黏附和增殖分化。

2、本申请的附加特征和优点将在以下说明书中部分阐明，并且根据该说明书在某种程度上将是显而易见的，或者可以由本申请的实践获知。本申请的目的和其他优点将通过说明书的所附权利要求中特别指出的要素及组合加以实现和获得。

3、为了获得上述优点，本申请提供一种适用于颅骨修复的3d打印光固化组合物，所述光固化组合物包括：纳米黏土、可光交联的水凝胶、至少一种光引发剂、至少一种阻光剂。同时，为了在确保光固化组合物具有高生物相容性的前提下进一步提升其力学性能和交联成型性能，本申请对光固化组合物成分的重量比进行了进一步限定，所述光固化组合物以总组合物重量份计包括1wt％至4wt％的纳米黏土、5wt％至20wt％的可光交联的水凝胶、0.5wt％至5wt％的至少一种光引发剂、0.001wt％至3wt％的至少一种阻光剂。

4、为了获得更快的成胶速度和更好的力学性能，本申请的所述可光交联的水凝胶为甲基丙烯酰化明胶、甲基丙烯酰化海藻酸钠或甲基丙烯酸酯化透明质酸中的至少一种。进一步的，所述可光交联的水凝胶为甲基丙烯酰化明胶，甲基丙烯酰化明胶(gelma)具有可注射、成胶快、机械性能较好、生物相容性好、适合定制生物打印。

5、为了获得光固化组合物中可光交联的水凝胶的机械强度且不会影响水凝胶的温敏特性，本申请所述纳米黏土为羟基磷灰石、磷酸三钙、硅酸镁锂中的至少一种。进一步的，所述纳米黏土为硅酸镁锂，硅酸镁锂具有纳米级的3d结构，其理化性能和生物相容性都十分优良，且具有一定的抗菌性，能够促进细胞增值和分化。

6、为了让光固化组合物具有较强的抗压性能，使其能够与人体颅骨的机械强度接近，同时解决以可光交联的水凝胶的光固化组合物在颅骨内可能会吸水溶胀的问题，本申请所述光固化组合物还加入了茶多酚。可光交联的水凝胶与茶多酚以氢键的形式结合，能够将茶多酚更好的吸附，从而提升光固化组合物的稳定性、力学性能以及抗菌、抗氧化活性能力。进一步的，为了兼顾可光交联的水凝胶与茶多酚结合后的抗菌效果以及力学性能，本申请加入所述茶多酚以总组合物重量份计为0.1wt％至22wt％。

7、进一步的，所述光引发剂为苯基甲酮、苯基二甲酮、苯基三甲酮、苯偶姻醚、苯偶酰缩酮、α-羟基烷基苯酮、α-烷氧基烷基苯酮中的至少一种。

8、进一步的，所述阻光剂为丹橙g、苏丹i、廷纳芬171中的至少一种。

9、为了使得光固化组合物具有促进骨细胞、血管分化、神经免疫环境的重建等过程的功能，所述光固化组合物加入了趋化因子。趋化因子可以随光固化组合物进入颅骨环境后，促使颅骨在修复过程中的细胞分化、神经免疫环境重建。

10、进一步的，所述趋化因子为cntf神经因子、vegf血管因子、bmp2骨修复因子中的至少一种。cntf神经因子能在神经系统中促进神经递质的合成和某些神经元群的轴突生长，同时也能在骨表面细胞中表达；vegf血管因子具有促进血管通透性增加、细胞外基质变性、血管内皮细胞迁移、增殖和血管形成等作用；bmp2骨修复因子能刺激dna的合成和细胞的复制，从而促进间充质细胞定向分化为成骨细胞。它还是体内诱导骨和软骨形成的主要因子，并在肢体生长、软骨内骨化、骨折早期、软骨修复时表达，对骨骼的胚胎发育和再生修复起重要作用。进一步的，为了让光固化组合物在进入颅骨后更好地促进颅骨缺损部位的骨细胞修复分化、周围血管的生成，所述趋化因子由cntf神经因子、vegf血管因子、bmp2骨修复因子共同组成，在颅骨内协同作用，促进颅骨修复。

11、有益效果：

12、(1)本申请采用以有机成分为主的可光交联的水凝胶与以无机成分为主的纳米黏土作为光固化打印墨水的主要材料，满足了光固化3d打印对材料的特殊要求，同时光固化3d打印的方式的打印精度更高，打印生成物的孔径更小，利于细胞的黏附和增殖分化。

13、(2)本申请在光固化组合物中加入了茶多酚，茶多酚可以解决以可光交联的水凝胶的光固化组合物在颅骨内可能会吸水溶胀的问题。可光交联的水凝胶与茶多酚以氢键的形式结合，能够将茶多酚更好的吸附，从而提升光固化组合物的力学性能以及抗菌、抗氧化活性能力。

技术特征：

1.适用于颅骨修复的3d打印光固化组合物，其特征在于，所述光固化组合物包括：

2.如权利要求1所述的适用于颅骨修复的3d打印光固化组合物，其特征在于，所述光固化组合物以总组合物重量份计包括：

3.如权利要求1或2中任一项所述的适用于颅骨修复的3d打印光固化组合物，其特征在于，所述可光交联的水凝胶为甲基丙烯酰化明胶、甲基丙烯酰化海藻酸钠或甲基丙烯酸酯化透明质酸中的至少一种。

4.如权利要求1所述的适用于颅骨修复的3d打印光固化组合物，其特征在于，所述纳米黏土为羟基磷灰石、磷酸三钙、硅酸镁锂中的至少一种。

5.如权利要求1所述的适用于颅骨修复的3d打印光固化组合物，其特征在于，所述光固化组合物还包括茶多酚。

6.如权利要求5所述的适用于颅骨修复的3d打印光固化组合物，其特征在于，所述茶多酚以总组合物重量份计为0.1wt％至22wt％。

7.如权利要求1所述的适用于颅骨修复的3d打印光固化组合物，其特征在于，所述光引发剂为苯基甲酮、苯基二甲酮、苯基三甲酮、苯偶姻醚、苯偶酰缩酮、α-羟基烷基苯酮、α-烷氧基烷基苯酮中的至少一种。

8.如权利要求1所述的适用于颅骨修复的3d打印光固化组合物，其特征在于，所述阻光剂为丹橙g、苏丹i、廷纳芬171中的至少一种。

9.如权利要求1所述的适用于颅骨修复的3d打印光固化组合物，其特征在于，所述光固化组合物还包括趋化因子。

10.如权利要求9所述的适用于颅骨修复的3d打印光固化组合物，其特征在于，所述趋化因子为cntf神经因子、vegf血管因子、bmp2骨修复因子中的至少一种。

技术总结本申请涉及医用材料技术领域，具体公开了一种适用于颅骨修复的3D打印光固化组合物。其采用甲基丙烯酰化明胶(GelMA)和纳米黏土作为打印材料，具有良好的光交联特性和良好的生物相容性以及满足支撑功能的机械强度，同时光固化3D打印的方式的打印精度更高，打印生成物的孔径更小，利于细胞的黏附和增殖分化。技术研发人员：王伊龙,顾雨春,陈玮琪,迟博闻,吴理达,王拥军,江凌玲受保护的技术使用者：北京呈诺智颅科技有限公司技术研发日：技术公布日：2024/6/11