一种P2X7受体拮抗剂

本发明属于化学药物领域，具体涉及一种p2x7受体拮抗剂。

背景技术：

1、buenstock等研究发现atp通过作用嘌呤受体p2发挥作用，并将对atp敏感的p2受体划分为配体门控离子通道p2x型和g蛋白偶联p2y型两类。根据p2x型受体组件以及信号转导差异性，在哺乳动物细胞中可克隆出7种亚型(p2x1-7)。

2、p2x7是嘌呤受体p2x的一种特殊亚型，它是由高浓度胞外atp激动的非选择性阳离子通道受体。p2x型受体具有最基本的结构，均由胞内氨基末端(n端)与羧基末端(c端)和胞外半胱氨酸残基环两个跨膜区组成。不同的是，p2x7受体全长由595个氨基酸残基组成，其c端是所有家族成员中最长的(由239氨基酸构成)。这一独特的分子结构基础，决定了其不但具有离子通道功能，而且在激活状态下可由离子通道向大的细胞孔径转化，参与机体递质释放、信号转导、炎性反应等生理病理过程。p2x7受体在哺乳动物体内分布广泛，激活后可诱导il-1β、il-18等细胞因子成熟和释放、质膜重组、胞外域脱落和细胞死亡，可能在机体中起着“危机应答传感器”的作用。p2x7受体广泛分布于脑、肾、肝、肺、脾等组织器官中，在单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、肥大细胞、嗜中性粒细胞等多种免疫相关细胞中均可见该受体表达；由于p2x7受体的分布广泛，它与中枢神经系统(cns)疾病、炎性肠病、肝炎、炎性疼痛、肾损伤、类风湿性关节炎(ra)及心血管疾病等多种疾病相关联，是治疗炎症等相关疾病的新兴靶点。

3、jnj47965567是一种市售的p2x7受体拮抗剂，对人和大鼠p2x7均具有良好的拮抗效果。但是，jnj47965567的代谢稳定性和药代动力学性质不佳，降低了药物的治疗效果。

4、

5、为了克服上述问题，开发出一种不仅能够有效拮抗p2x7受体，同时具有优异的代谢稳定性和药代动力学性质的化合物，对治疗包括及炎症相关疾病、肾脏相关疾病、中枢神经系统疾病在内的多种疾病具有重要意义。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种新的p2x7受体拮抗剂。

2、本发明提供了式i所示的化合物、其盐、其同位素化合物、其立体异构体或其水合物：

3、

4、其中，

5、n为0、1、2或3；

6、r1选自被一个或两个以上r1a取代的以下基团：5～6元芳基、5～6元杂芳基、3～8元饱和环烷基、3～8元饱和杂环基；r1a各自独立地选自氢、氰基、卤素、羟基、氨基、c1～8烷基、硝基、羧基、3～8元环烷基、卤代的c1～8烷基、c1～8烷氧基、卤代的c1～8烷氧基、so2r1b；r1b选自c1～8烷基；

7、y为ch；

8、x为n，r2为无；

9、r3选自氢、氰基、卤素、羟基、氨基、c1～8烷基、卤代的c1～8烷基、c1～8烷氧基、卤代的c1～8烷氧基、3～8元环烷基、3～8元杂环基、5～10元芳基或5～10元杂芳基；

10、r4选自被一个或两个以上取代基取代的以下基团：5～6元芳基、5～6元杂芳基、稠杂环基；所述取代基各自独立地选自氢、氰基、卤素、羟基、氨基、c1～8烷基、3～8元环烷基、卤代的c1～8烷基、c1～8烷氧基、卤代的c1～8烷氧基、sh、被j个rh取代的以下基团：srk、5～6元芳基、5～6元杂芳基、5～6元饱和环烷基、5～6元饱和杂环基、rk选自5～6元芳基、5～6元杂芳基、

11、j为0、1、2或3；

12、rh各自独立地选自氢、卤素、羟基、c1～8烷基、卤代的c1～8烷基、c1～8烷氧基、卤代的c1～8烷氧基、氰基、氨基、nhr4c、nr4cr4c、nhso2r4c、so2r4c、mso2r4c、mnhso2r4c；m选自5～6元芳基、5～6元杂芳基，r4c选自c1～8烷基、3～8元饱和环烷基、3～8元饱和杂环基。

13、进一步地，r1选自被一个或两个以上r1a取代的以下基团：

14、和/或，r4选自被一个或两个以上r4a取代的以下基团：

15、进一步地，所述化合物的结构如式ii所示：

16、

17、其中，n为0、1或2；

18、y6选自n、crs6；y7选自n、crs7；y8选自n、crs8；y9选自n、crs9；y10选自n、crs10；

19、rs6、rs7、rs8、rs9、rs10各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羧基、c1～5烷基、卤代的c1～5烷基、c1～5烷氧基、卤代的c1～5烷氧基、3～8元环烷基；

20、r3选自氢、氰基、卤素、羟基、氨基、c1～8烷基、卤代的c1～8烷基、c1～8烷氧基、卤代的c1～8烷氧基、3～8元环烷基、3～8元杂环基、5～10元芳基或5～10元杂芳基；

21、r4选自被一个或两个以上取代基取代的以下基团：5～6元芳基、5～6元杂芳基、稠杂环基；所述取代基各自独立地选自氢、氰基、卤素、羟基、氨基、c1～8烷基、3～8元环烷基、卤代的c1～8烷基、c1～8烷氧基、卤代的c1～8烷氧基、sh、被j个rh取代的以下基团：srk、5～6元芳基、5～6元杂芳基、5～6元饱和环烷基、5～6元饱和杂环基、rk选自5～6元芳基、5～6元杂芳基、

22、j为0、1、2或3；

23、rh各自独立地选自氢、卤素、羟基、c1～8烷基、卤代的c1～8烷基、c1～8烷氧基、卤代的c1～8烷氧基、氰基、氨基、nhr4c、nr4cr4c、nhso2r4c、so2r4c、mso2r4c、mnhso2r4c；m选自5～6元芳基、5～6元杂芳基，r4c选自c1～8烷基、3～8元饱和环烷基、3～8元饱和杂环基。

24、进一步地，所述化合物的结构如式ii-1或式ii-2或式ii-3所示：

25、

26、其中，n为0或1；

27、y6选自n、crs6；y7选自n、crs7；y8选自n、crs8；y9选自n、crs9；y10选自n、crs10；

28、rs6、rs7、rs8、rs9、rs10各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羧基、c1～5烷基、卤代的c1～5烷基、c1～5烷氧基、卤代的c1～5烷氧基、3～8元环烷基；

29、r3选自氢、c1～5烷基、3～5元环烷基；

30、r4a和r4b各自独立地选自氢、氰基、卤素、羟基、氨基、c1～8烷基、3～8元环烷基、卤代的c1～8烷基、c1～8烷氧基、卤代的c1～8烷氧基、被j个rh取代的以下基团：5～6元芳基、5～6元杂芳基、5～6元饱和环烷基、5～6元饱和杂环基、氢、卤素、c1～4烷基、卤代的c1～4烷基、c1～4烷氧基、卤代的c1～4烷氧基；

31、j为0、1、2或3；

32、rh各自独立地选自氢、卤素、羟基、c1～8烷基、卤代的c1～8烷基、c1～8烷氧基、卤代的c1～8烷氧基、氰基、氨基、nhr4c、nr4cr4c、nhso2r4c、so2r4c、mso2r4c、mnhso2r4c；m选自5～6元芳基、5～6元杂芳基；r4c选自c1～8烷基、3～8元饱和环烷基、3～8元饱和杂环基。

33、进一步地，r4a选自氢、r4b选自氢、

34、进一步地，所述化合物的结构如式ii-4或式ii-5所示：

35、

36、其中，r3选自氢、c1～3烷基；rs选自氢、卤素、c1～3烷基、卤代的c1～3烷基、c1～3烷氧基、卤代的c1～3烷氧基、3～5元饱和环烷基；

37、进一步地，所述化合物的结构如式ii-6、式ii-7、式ii-8或式ii-9所示：

38、

39、其中，rs选自氢、卤素、c1～3烷基、卤代的c1～3烷基、c1～3烷氧基、卤代的c1～3烷氧基、3～5元饱和环烷基。

40、进一步地，所述化合物为如下化合物之一：

41、

42、本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物是以上述化合物、其盐、其同位素化合物、其立体异构体或其水合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制得的制剂。

43、本发明还提供了上述化合物、其盐、其同位素化合物、其立体异构体或其水合物在制备p2x7受体拮抗剂中的用途。

44、进一步地，所述p2x7受体拮抗剂为拮抗p2x7受体活性的药物。

45、进一步地，所述p2x7受体拮抗剂为治疗炎症及炎症相关疾病、肾脏疾病、呼吸系统疾病、癌症、疼痛、中枢神经系统疾病、放射性脑损伤、脑缺血、心肌损伤、糖尿病、抑郁症、红斑狼疮、动脉粥样硬化、过敏性哮喘的药物；

46、所述炎症及炎症相关疾病优选为神经性炎症、关节炎、结肠炎、胰腺炎纤维化、酒精性脂肪性肝炎、支气管炎、肺炎、腰脊椎炎、血管炎；所述呼吸系统疾病优选为气道阻塞性疾病，更优选为支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发哮喘、药物诱发哮喘；所述肾脏疾病优选为原发性肾小球疾病、继发性肾小球疾病、间质性肾炎、肾小管疾病、肾血管疾病、遗传性肾病、缺血再灌注致急性肾损伤、脓毒血症致急性肾损伤、药物致急性肾损伤、对比剂致急性肾损伤、慢性肾衰竭；所述原发性肾小球疾病优选为局灶性节段性肾小球硬化、新月体肾炎、微小病变肾病、iga肾病、膜性肾病；所述继发性肾小球疾病优选为anca相关性血管炎、高血压肾病、糖尿病肾病、乙肝相关性肾炎、狼疮肾炎、紫癜肾炎、高尿酸肾病、脂蛋白肾病；所述遗传性肾病优选为多囊肾；所述药物致急性肾损伤优选为顺铂致急性肾损伤、叶酸致急性肾损伤、马兜铃酸致急性肾损伤；所述癌症优选为前列腺癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、肠癌、结肠癌、胃癌、皮肤癌、脑肿瘤、白血病、淋巴癌；所述疼痛优选为头痛、偏头痛、三叉神经痛、不典型面痛、关节和骨痛、因癌症和肿瘤侵入引起的疼痛、神经性疼痛综合征；所述中枢神经系统疾病优选为阿尔茨海默症、帕金森综合征、癫痫、多发性硬化和其它脱髓鞘综合征、脑动脉粥样硬化、重症肌无力；所述红斑狼疮优选为全身性红斑狼疮。

47、关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。

48、碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀ca～b烷基表示任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。例如，c1～8烷基是指包含1～8碳原子的直链或支链的烷基。

49、本发明中，“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于其它环状基团(包括饱和和不饱和环)，但不能含有杂原子如氮，氧，或硫，同时连接母体的点必须在具有共轭的π电子体系的环上的碳原子上。芳基可以是取代的或未取代的。

50、“杂芳基”指包含一个到两个以上杂原子的杂芳族基团。这里所指的杂原子包括氧、硫和氮。例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是任选取代的或未取代的。

51、“同位素化合物”指化合物中的一个或两个以上的原子被其对应的同位素替换后得到的化合物。比如化合物中的一个或两个以上的氢(h)被氘(d)或氚(t)替换后得到的化合物；比如化合物中的一个或两个以上的碳12被碳11或碳13替换后得到的化合物。

52、卤素为氟、氯、溴或碘。

53、“卤代的c1～8烷基”指被一个或两个以上卤素取代的c1～8烷基，例如-cf3。

54、“3～8元环烷基”包含饱和与不饱和的环状烃取代基，该环状烃的环原子中无杂原子(包括但不限于o、s或n)。例如，3～8元环烷基包括环原子数为3～8的饱和环烷基与环原子数为3～8的不饱和环烷基。3～8元环烷基举例为：

55、“饱和环烷基”指饱和的环状烃取代基，该环状烃的环原子中无杂原子(包括但不限于o、s或n)。例如，3～8元饱和环烷基指环原子数为3～8的饱和环烷基。

56、“饱和杂环基”指饱和的环状烃取代基，该环状烃携带至少一个环杂原子(包括但不限于o、s或n)。例如，3～8元饱和杂环基指环原子数为3～8的饱和杂环基。

57、“稠杂环基”指多环的杂环基，且该多环的杂环基中有两个环共用两个相邻的碳原子或杂原子。

58、本发明提供的式i所示化合物作为p2x7受体拮抗剂，不仅可有效拮抗p2x7受体的活性，同时还具有优异的代谢稳定性和药代动力学性质。与阳性对照jnj47965567相比，本发明化合物的代谢稳定性和药代动力学性质明显提高，成药性明显更佳。

59、本领域技术人员公知的，p2x7受体拮抗剂能够用于治疗炎症及炎症相关疾病、肾脏疾病、呼吸系统疾病、癌症、疼痛、中枢神经系统疾病、放射性脑损伤、脑缺血、心肌损伤、糖尿病、抑郁症、红斑狼疮、动脉粥样硬化、过敏性哮喘等疾病。因此，式i所示化合物作为p2x7受体拮抗剂，可用于制备治疗治疗炎症及炎症相关疾病、肾脏疾病、呼吸系统疾病、癌症、疼痛、中枢神经系统疾病、放射性脑损伤、脑缺血、心肌损伤、糖尿病、抑郁症、红斑狼疮、动脉粥样硬化、过敏性哮喘等疾病的药物，具有良好的应用前景。

60、显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

61、以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。