一种高分子材料载体及制备和高分子材料载体负载钯纳米颗粒及应用

本发明属于催化领域，更具体地，涉及一种高分子材料载体及制备和高分子材料载体负载钯纳米颗粒及应用。

背景技术：

1、近年来，因工业化迅速发展而造成的环境污染等一系列问题导致癌症的发病人数逐年攀升，为了对抗癌症，越来越多的科研工作者投身到了抗肿瘤药物的研究中。酪氨酸激酶抑制剂，可以阻断egfr的信号传导，引起受体的自磷酸化，阻止癌细胞的增值，因此egfr成为了肿瘤治疗的重要靶点，也越来越受到众多科研工作者的青睐。

2、拉帕替尼又称gw572016，是一种新型喹唑啉类小分子双重可逆性靶向蛋白质酪氨酸激酶(ptks)抑制剂口服缓释片。主要与卡培他滨联用治疗her2过度表达的晚期或转移性乳腺癌。目前临床上用于治疗乳腺癌的靶向药物拉帕替尼临床获益率高达90％，中位无进展生存期可达11.9个月，因此成为了乳腺癌靶向治疗的明星分子。

3、然而拉帕替尼的合成步骤较多，其关键中间体由于反应条件的制约，转化率受到影响，如合成过程中suzuki偶联反应，由于钯碳催化剂的催化效率较低，反应物转化率较低，纯化过程复杂，工艺成本较高，使得拉帕替尼的应用受到限制。因此，在药物生产中催化剂须符合催化效率高、低残留、易回收，这是一项函待解决并具有重大应用价值的科技难题。

技术实现思路

1、本发明的目的是针对现有技术的不足，提出一种高分子材料载体及制备和高分子材料载体负载钯纳米颗粒及应用。本发明采用高分子材料载体负载钯纳米颗粒作为合成拉帕替尼中间体的催化剂，提高了中间体转化率，降低生产成本。

2、为了实现上述目的，本发明第一方面提供了一种高分子材料载体(cof-lzu1)，所述高分子材料载体的结构式如式i所示；

3、

4、本发明第二方面提供了所述的高分子材料载体的制备方法，所述高分子材料载体的制备方法包括如下步骤：

5、(1)将1,3,5-三甲酰基苯、1,4-二氨基苯和1,4-二氧六环混合，得到混合溶液a；将所述混合溶液a与乙酸水溶液混合，得到混合溶液b；

6、(2)将混合溶液b放入反应设备中，并对所述反应设备进行液氮除气和密封处理；

7、(3)将步骤(2)得到的反应设备放入恒温加热装置中，所述混合溶液b中的物质进行反应，得到反应体系c；

8、(4)将所述反应体系c从所述反应设备中解封，并依次进行固液分离、洗涤固体和真空干燥固体，得到所述高分子材料载体。

9、根据本发明，优选地，在步骤(1)中：

10、所述1,3,5-三甲酰基苯、1,4-二氨基苯和1,4-二氧六环的用量摩尔比为(1.5-2.5)：(2.5-3.5)：(0.5-1.5)；

11、所述乙酸水溶液的浓度为2.5-3.5mol/l，所述1,3,5-三甲酰基苯、1,4-二氨基苯和1,4-二氧六环的体积之和与所述乙酸水溶液的体积的比为(4.5-5.5):1。

12、根据本发明，优选地，在步骤(2)中：

13、所述反应设备为耐热玻璃管；所述液氮除气和密封处理包括：对所述耐热玻璃管依次进行液氮冷冻、抽真空和解冻，循环3-4次后，利用酒精喷灯对所述耐热玻璃管进行密封封管。

14、根据本发明，优选地，在步骤(3)中：

15、所述恒温加热装置的温度为120-150℃；

16、所述反应的时间为70-75h。

17、根据本发明，优选地，在步骤(4)中：

18、洗涤固体使用的洗涤液为去离子水、n,n-二甲基甲酰胺和丙酮中的至少一种；

19、真空干燥固体的干燥温度为60-80℃，干燥时间为8-24h。

20、本发明第三方面提供了一种高分子材料载体负载钯纳米颗粒(棕色粉末，pd/cof-lzu1)，所述纳米颗粒由pd/c催化剂和高分子材料载体在有机溶剂条件下经搅拌制得；

21、所述高分子材料载体为上述的高分子材料载体。

22、在本发明中，pd/c催化剂可以用于催化suzuki偶联反应，但不易从反应中分离，难回收，所以将它负载到本发明的高分子材料载体上，实现可回收利用。

23、根据本发明，优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷和无水乙醇中的至少一种。

24、根据本发明，优选地，所述搅拌的时间为12-24h；所述搅拌的温度为15-35℃。

25、根据本发明，优选地，所述纳米颗粒的制备方法包括：将pd/c催化剂和高分子材料载体与有机溶剂混合搅拌，并依次经固液分离、洗涤固体和真空干燥固体，得到所述纳米颗粒。

26、根据本发明，优选地，洗涤固体的方法包括：利用无水乙醇和/或丙酮进行离心洗涤1-5次。

27、根据本发明，优选地，真空干燥固体的干燥温度为60-80℃，干燥时间为8-24h。

28、本发明第四方面提供了所述的高分子材料载体负载钯纳米颗粒作为催化剂并催化suzuki偶联反应以合成拉帕替尼中间体的应用。

29、根据本发明，优选地，所述拉帕替尼中间体为n-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-((5-甲酰基)呋喃-2-基)-4-喹唑啉胺，分子式：c26h17clfn3o3，相对分子质量：473.89，结构式如下：

30、

31、根据本发明，优选地，所述合成拉帕替尼中间体的方法包括：将n-(3-氯-4-((3-氯苯基)甲氧基)苯基)-6-碘-4-喹唑啉胺和2-甲酰基呋喃-5-硼酸在碱、有机相和所述高分子材料载体负载钯纳米颗粒的条件下经suzuki偶联反应制得。

32、根据本发明，优选地，所述suzuki偶联反应的温度为75-85℃。

33、根据本发明，优选地，所述n-(3-氯-4-((3-氯苯基)甲氧基)苯基)-6-碘-4-喹唑啉胺和2-甲酰基呋喃-5-硼酸的摩尔用量比为1：(1-1.2)。在本发明中，作为优选方案，所述n-(3-氯-4-((3-氯苯基)甲氧基)苯基)-6-碘-4-喹唑啉胺的摩尔用量为10mmol，2-甲酰基呋喃-5-硼酸的摩尔用量为10-12mmol。

34、根据本发明，优选地，所述高分子材料载体负载钯纳米颗粒的摩尔用量为所述n-(3-氯-4-((3-氯苯基)甲氧基)苯基)-6-碘-4-喹唑啉胺的摩尔用量的1-20％，优选地，所述高分子材料载体负载钯纳米颗粒的摩尔用量为0.1-5mmol，进一步优选为3.3mmol。

35、根据本发明，优选地，所述碱的摩尔用量为所述n-(3-氯-4-((3-氯苯基)甲氧基)苯基)-6-碘-4-喹唑啉胺的摩尔用量的8-12％，进一步优选地，所述碱的摩尔用量为1mmol；所述碱为na2co3、cs2co3、k2co3、naoh、et3n、t-buok和t-buona中的至少一种。

36、根据本发明，优选地，所述有机相为乙醇和/或苯甲醇。

37、本发明的技术方案的有益效果如下：

38、(1)本发明利用高分子材料载体(cof-lzu1)合成了高分子材料载体负载钯纳米颗粒(pd/cof-lzu1)。pd/cof-lzu1是一种高活性非均相催化剂，制备方法简单，成本低廉，易于保存，不易变质，催化活性较好且稳定性较高。pd/cof-lzu1的比表面积大，孔道丰富(pd/cof-lzu1材料以有机小分子为构筑单元，由共价键连接而成的网络结构，长程有序的网络结构使得cofs的内部存在均匀分布的特定大小的孔结构，孔道结构使比表面积较大)，有利于反应物和产物的运输，使催化性能大大提高，并且pd/cof-lzu1容易回收，提高了催化剂的利用率，降低了成本，进而有利于大规模工业化生产。

39、(2)利用本发明的pd/cof-lzu1合成拉帕替尼中间体时，具有原料价廉易得、反应条件温和、收率高、提高中间体转化率、反应可控等优点，并降低了生产成本以及设备要求，有良好的工业化应用前景。同时，采用易于回收的非均相催化剂代替昂贵和难以处理的均相催化剂减少了产品中金属的残留。

40、本发明的其它特征和优点将在随后具体实施方式部分予以详细说明。