邻氨基取代的苯甲酰胍、其制备方法、药用以及药品的制作方法

专利名称：邻氨基取代的苯甲酰胍、其制备方法、药用以及药品的制作方法技术领域：本发明涉及式I的邻氨基取代的苯甲酰胍及其药用盐 式中，R(1)为NR(50)R(6)，R(50)和R(6)各自独立为氢、(C1—C8)—烷基或(C1—C8)—全氟烷基；R(2)、R(3)、R(4)和R(5)各自独立为R(10)—SOa—，R(11)R(12)N—CO—，R(13)—CO—或R(14)R(15)N—SO2—；a为0、1或2；R(10)、R(11)、R(12)、R(13)、R(14)或R(15)各自独立为(C1—C8)—烷基，(C1—C8)—全氟烷基，(C3—C6)—链烯基或—CabH2ab—R(16)；ab为0、1、2、3或4；R(16)为(C3—C7)—环烷基，苯基，苯基未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(17)R(18)；R(17)和R(18)各自独立为H、CF3或(C1—C4)—烷基；或R(11)和R(12)以及R(14)和R(15)一起为4或5个亚甲基，其中1个CH2—基可被O、S、NH、N—CH3或N—苄基替代；或R(11)、R(12)、R(14)和R(15)各自独立为氢；或R(2)、R(3)、R(4)和R(5)各自独立为SR(21)、—OR(22)、—NR(23)R(24)或—CR(25)R(26)R(27)；R(21)、R(22)、R(23)和R(25)各自独立为—CbH2b—(C1—C9)—杂芳基，杂芳基未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基和二甲胺基；b为0、1或2；R(24)、R(26)和R(27)各自独立为氢、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；或R(2)、R(3)、R(4)和R(5)各自独立为氢、F、Cl、Br、I、CN、—(Xa)ag—CdaH2da＋1，—(Xb)dh—(CH2)db—CdeF2de＋1，(C3—C8)—链烯基或—CdfR2dfR(30)(Xa)为O、S或NR(33)；R(33)为H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；dg为0或1；(Xb)为O、S或NR(34)；R(34)为氢、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；dh为0或1；da为0、1、2、3、4、5、6、7或8；db为0、1、2、3或4；de为0、1、2、3、4、5、6或7；df为0、1、2、3或4；R(30)为(C3—C8)—环烷基，苯基、联苯基或萘基，其中苯基、联苯基或萘基未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(31)R(32)；R(31)和R(32)为H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；或R(2)、R(3)、R(4)和R(5)各自独立为NR(40)R(41)或—(Xe)—(CH2)ebR(45)；R(40)和R(41)各自独立为氢、(C1—C8)—烷基，(C1—C8)—全氟烷基或(CH2)e—R(42)；e为0、1、2、3或4R(42)为(C3—C7)—环烷基，苯基，苯基未被取代或被1—3个如下基团取代，F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(43)R(44)；R(43)和R(44)各自独立为H、CF3或(C1—C4)—烷基；或R(40)和R(41)一起为4或5个亚甲基，其中1个CH2—基可被氧、硫、NH、N—CH3或N—苄基替代；(Xe)为O、S或NR(47)；R(47)为H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；eb为0、1、2、3或4；R(45)为(C3—C7)—环烷基，苯基，苯基未被取代，或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(50)R(51)和—(Xfa)—(CH2)ed—(Xfb)R(46)；Xfa为CH2、O、S或NR(48)；Xfb为O、S或R(49)；ed为1、2、3或4；R(46)为H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；R(48)、R(44)、R(50)和R(51)各自独立为H或(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；但其中，R(3)和R(4)不能是氢。式I化合物及其药用盐优选为其中，R(1)为NR(50)R(6)；R(50)和R(6)各自独立为氢、CF3或(C1—C4)—烷基；R(2)和R(5)为氢；R(4)为R(10)—SOa—，R(11)R(12)N—CO—，R(13)—CO—或R(14)R(15)N—SO2—，a为0、1或2；R(10)、R(11)、R(12)、R(13)、R(14)或R(15)各自独立为(C1—C8)—烷基，(C1—C8)—全氟烷基，(C3—C6)—链烯基或—CabH2ab—R(16)；ab为0、1、2、3或4；R(16)为(C3—C7)—环烷基或苯基，苯基未被取代，或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(17)R(18)；R(17)和R(18)各自独立为H、CF3或(C1—C4)—烷基；或R(11)和R(12)以及R(14)和R(15)一起为4或5个亚甲基，其中1个CH2—基可被氧、S、NH、NCH3或N—苄基替代；或R(11)、R(12)、R(14)和R(15)也可各自独立为氢；R(3)为SR(21)，—OR(22)、—NR(23)R(24)或—CR(25)R(26)R(27)；R(21)、R(22)、R(23)和R(25)各自独立为—CbH2b—(C1—C9)—杂芳基，杂芳基未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基和二甲胺基；b为0、1或2；R(24)、R(26)和R(27)各自独立为氢、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；或R(3)和R(4)各自独立为F、Cl、Br、I、CN、—(Xa)dg—CdaH2da＋1或-(Xb)dh—(CH2)db—CdeF2de＋1，(C3—C8)—链烯基或—CdfH2dfR(30)；(Xa)为O、S或NR(33)；R(33)为H—(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；dg为0或1；(Xb)为O、S或NR(34)R(34)为H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；dh为0或1；da为0、1、2、3、4、5、6、7或8；db为0、1、2、3或4；de为0、1、2、3、4、5、6或7；df为0、1、2、3或4；R(30)为(C3—C8)—环烷基，苯基，联苯基或萘基，其中苯基、联苯基或萘基未被取代，或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(31)R(32)；R(31)和R(32)各自独立为H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；或R(30)为NR(40)R(41)或(Xe)—(CH2)ebR(45)，R(40)和R(41)各自独立为氢、(C1—C8)—烷基、(C1—C8)—全氟烷基或(CH2)e—R(42)；e为0、1、2、3或4；R(42)为(C3—C7)—环烷基，苯基，苯基未被取代或被1—3个如下基团取代，F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(43)R(44)；R(43)和R(44)各自独立为H、CF3和(C1—C4)—烷基；或R(40)和R(41)一起为4或5个亚甲基，其中1个CH2—基可被氧、硫、NH、NCH3或N—苄基替代；(Xe)为O、S或NR(47)；R(47)为H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；eb为0、1、2、3或4；R(45)为(C3—C7)—环烷基，苯基，苯基未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(50)R(51)和、(Xfa)—(CH2)ed—(Xfb)R(46)；(Xfa)为CH2、O、S或NR(48)；Xfb为O、S或NR(49)；ed为1、2、3或4R(46)为H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；R(48)、R(49)、R(50)和R(51)各自独立为H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基。式I化合物及其药用盐尤其优选的是其中，R(1)为NR(50)R(6)，R(50)和R(6)各自独立为氢或甲基；R(2)和R(5)为氢；R(4)为R(10)—SOa，R(11)R(12)N—CO—，R(13)—CO—或R(14)R(15)N—SO2—；a为2；R(10)、R(11)、R(12)、R(13)、R(14)和R(15)各自独立为(C1—C8)—烷基，(C1—C8)—全氟烷基或—CabH2abR(16)；ab为0、1或2；R(16)为苯基，苯基未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(17)R(18)；R(17)和R(18)各自独立为H、CF3或CH3；或R(11)和R(12)以及R(14)和R(15)一起为4或5个亚甲基，其中1个CH2—基可被氧、S、NH、NCH3或N—苄基替代；或R(11)、R(12)、R(14)和R(15)各自独立为氢；R(3)为—OR(22)或—NR(23)R(24)；R(22)和R(23)各自独立为—CbH2b—(C1—C9)—杂芳基，杂芳基未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基或二甲胺基；b为0、1或2；R(24)为H、CH3或CF3；或R(3)和R(4)各自独立为F、Cl、Br、I、CN，—(Xa)dg—CdaH2da＋1或-(Xb)dh—(CH2)db—CdeF2de＋1；(Xa)为O、S或NR(33)；R(33)为H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；dg为0；(Xb)为O、S或NR(34)R(34)为氢，(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；dh为0；da为1、2、3或4；db为0；de为1、2、3或4；或R(3)为NR(40)R(41)或(Xe)(CH2)dbR(45)；R(40)和R(41)各自独立为氢(C1—C8)—烷基，(C1—C8)—全氟烷基或(CH2)eR(42)；e为0、1或2；R(42)为(C3—C7)—环烷基，苯基，苯基未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(43)R(44)；R(43)和R(44)各自独立主为H、CF3或CH3；或R(40)和R(41)一起为4或5个亚甲基，其中1个CH2—基可被氧、硫、NH、N—CH3或N—苄基替代；(Xe)为O、S或NR(47)；R(47)为H、(C1—C4)—烷基或CF3；eb为0、1或2，R(45)为(C3—C7)—环烷基或苯基，苯基未被取代，或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(50)R(51)和(Xfa)—(CH2)ed—(Xfb)R(46)；(Xfa)为CH2、O、S或NR(48)；(Xfb)为O、S或NR(49)ed为1或2；R(46)为H、(C1—C4)—烷基或CF3；R(48)、R(49)、R(50)和R(51)各自独立为H、(C1—C4)—烷基或CF3。(C1—C9)—杂芳基尤其可理解为由苯基或萘基衍生来的基团，其中1个或多个CH—基被N替代，和/或至少2个相邻的CH—基被S、NH或O替代(生成五员芳环)。此外，在双环基的结合处一个或2个原子可为N—原子(如在中氮茚基中那样)。杂芳基尤其是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3—二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基，噌啉基。取代基R(1)至R(5)若含有1或多个不对称中心，既可以是S也可以是R构型。化合物可以是光学异构体、差向异构体、消旋体或它们的混合物。烷基或全氟烷基既可以是直链的也可以是支链的。本发明还涉及式I化合物的制备方法，其特征是，式II化合物与胍反应 式中R(1)～R(5)的含义同前，L为容易发生亲核取代的离去基团。式II的活化羧酸衍生物，其中L为烷氧基(优选为甲氧基)、苯氧基，苯硫基，甲硫基，2—吡啶硫基，含氮杂环(优选为1—咪唑基)，可方便地按已知方法由基本的羧酰氯(式II，L＝Cl)制得，后者又可按已知的方法由基本的羧酸(式II，L＝OH)例如与二氯亚砜制得。除式II的羧酰氯(L＝Cl)外，其它式II的活化羧酸衍生物也可按已知的方法由基本的苯甲酸衍生物，(式II，L＝OH)直接制备，例如L＝OCH3的式II的甲酯是用气态HCl于甲醇中的溶液处理得到，式II的酰咪唑是用羰基二咪唑处理得到[L＝1—咪唑基，Staab，Angew.Chem.Int.Ed，Engl.1，351—367(1962)]，混酐II是在惰性溶剂和三乙胺存在下与Cl—COOC2H5或甲苯磺酰氯反应，也可用二环己基碳二亚胺(DCC)或O—[(氰代(乙氧羰基)—亚甲基)氨基]—1，1，3，3—四甲基脲—四氟硼酸鎓盐(“TOTU”)活化苯甲酸[第21届欧洲肽讨论会，肽1990，E.Giralt和D.Andreu编，Escom，Leiden，1991]。叙述了为制备式II活化的羧酸衍生物的一系列适宜的方法，原始文献载于J.March编Advanced Organic Chemstry，第3版(John Wiley&Sons，1985)，第350页。式II的活化羧酸衍生物与胍的反应是按已知方法在极性质子性或非质子性惰性有机溶剂中进行。为此，对于苯甲酸甲酯(II，L＝OMe)与胍的反应，甲醇、异丙醇或THF是适合的其温度从20℃到这些溶剂的沸点。式II化合物与游离胍的大多数反应在惰性溶剂如THF、乙二醇二甲醚或异丙醇中进行是有利的。但也可用水作溶剂。当L＝Cl时，加入酸结合剂是有利的，例如加入过量的胍以结合氢卤酸。引入取代的含硫、氧或氮亲核试剂可通过文献已知的在芳环上亲核取代反应的方法来完成。业已证明，对于这一取代来说，适用的离去基团是卤化物和三氟甲烷磺酸酯。最好使用偶极的非质子溶剂如DMF或TMU，温度为0℃到这些溶剂的沸点之间，优选温度为80℃到溶剂沸点之间。最好用具有较高碱性和低亲核性阴离子的碱金属—或碱土金属盐，例如K2CO3作为酸结合剂。引入烷基—或芳基取代基可按文献已知方法，用芳基卤化合物与例如有机锌、有机锡、有机硼酸或有机硼烷经钯催化的交联偶合反应进行。苯甲酰胍I一般为弱碱，可与酸形成盐。适合的酸加成盐为所有药用酸形成的盐，例如卤化物，尤其是盐酸盐，乳酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐，酒石酸盐，乙酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐。化合物I是取代的酰胍。该酰胍最重要的代表是吡嗪衍生物阿米洛利，它作为贮钾利尿药用于治疗、文献叙述了其它许多阿米洛利型的化合物，例如二甲基阿米洛利或乙基异丙基阿米洛利。 阿米洛利R’，R”＝H二甲基阿米洛利R’，R”＝CH3乙基异丙基阿米洛利R’＝C2H5；R”＝CH(CH3)2此外，研究还证明，阿米洛利具有抗心律失常作用[Circulation79，1257—63(1989)]。但阿米洛利不能广泛地作为抗心律失常药应用，因为该作用只是很弱的，且有降血压和排盐作用，这些副作用对于治疗心脏节律障碍是不希望的。阿米洛利的抗心律失常性质也可由离体动物心脏实验得到证明[Eur.Heart J.9(suppl.1)167(1988)五.摘要]。例如用大鼠心脏证明，阿米洛利可完全抑制人工诱发的室颤。上面提及的阿米洛利衍生物乙基异丙基阿米洛利对此模型的作用甚至比阿米洛利更强。在美国专利3780027登记的酰胍，其结构类似于式I化合物，是由现在出售的蹄系利尿药如布美地尼衍生来的。此外，这类化合物报导有强效利盐作用。令人意外的是，本发明化合物没有不希望的和不利的排盐作用，而有良好抗心律失常性质。因此它适于治疗例如在缺氧现象出现的状态。这些化合物由于其药理性质非常适于作为具有心保护因素的抗心律失常药，预防和治疗心肌梗塞和治疗心绞痛，此时它们也预防性地抑制或强效减低缺血诱发的损伤的病理生理过程，特别是缺血诱发的心律失常。由于对病理性缺氧和缺血状态的保护性作用，本发明式I化合物由于抑制细胞的Na+/H+交换机制而作为药物治疗因各种急性和慢性缺血造成的损伤和因此引起的原发性或继发性疾病。这关系到用于手术干预的药物，例如器官移植时，化合物既可对贡献者在移植前和移植中的器官保护，保护被移植下的器官，例如在生理浴液中用它处理或保存，也可用于敏感体质的移植。这些化合物对于血管成形术也是有价值的保护性药物，例如在心脏和外周血管的成形术。由于它们对缺血造成损伤的保护性作用，这些化合物也适于作为治疗神经系统，尤其是中枢神经系统损伤的药物，例如治疗卒中发作或脑缺血。此外，本发明式I化合物也适于治疗各种休克，例如过敏性、心源性、低血容性和细菌性休克。此外，本发明式I化合物还具有强效抑制细胞增生作用的特点，例如结缔纤维原细胞的增生和血管平滑肌细胞的增生。因此，式I化合物可考虑作为治疗以细胞增生为原发或继发源疾病的治疗药，因而可以作为抗动脉硬化药，糖尿病晚期症候治疗药，抗癌、纤维化疾病如肺纤维化、肝纤维化或肾纤维化疾病，器官增生和肥大，尤其是前列腺增生或前列腺肥大。本发明化合物是细胞钠—质子交换的强效抑制剂，钠—质子交换在许多疾病中(原发性高血压、动脉硬化、糖尿病等)也会在容易测定的细胞如红血球、血小板或白细胞中增高。因此，本发明化合物宜于作为优良而简便的工具药，例如测定和区分高血压、动脉硬化、糖尿病、增生性疾病等的诊断药。此外，式I化合物适于预防性治疗，抑制高血压遗传病，例如原发性高血压。含有化合物I的药物可以口服、胃肠道外、静脉注射、直肠或吸收用药，优选的服用方法取决于疾病的各种表象。式I化合物可单独使用，或与格林制剂的助剂共同使用，用作兽药或人药。本领域技术人员熟悉适于所希望制成的药剂所需的助剂。除溶剂、凝胶形成剂、栓剂基质片剂助剂和其它有效物质的载体外，还可用例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消沫剂、矫味剂、防腐剂、助溶剂或色素。口服剂型是将有效化合物与适宜的辅料如载体、稳定剂或惰性稀释剂混合后按常规方法制成适宜的用药剂型，如片剂、包衣剂、硬胶囊、水性、醇性或油性溶液。作为惰性载体例如可用阿拉伯胶、氧化镁，碳酸镁，磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，尤其是玉米淀粉。在制成制剂时既可用干颗粒也可用湿颗粒法。作为油性载体或溶剂可考虑例如用植物或动物油脂，如向日葵油或鱼肝油。皮下或静脉注射用药，可将有效化合物任选地与常规物质如增溶剂、乳化剂或其它助剂制成溶液、悬乳液或乳状液。溶剂可考虑用水、生理食盐水溶液或醇类，如乙醇、丙醇、甘油，此外也可用糖溶液，如葡萄糖—或甘露醇溶液，或者也可用上面提及的各种溶剂的混合物。作为药物制剂可将式I化合物加工成气雾剂或喷雾剂，例如用式I化合物与常规药用溶剂，尤其是乙醇或水或它们的混合物制成溶液，悬浮液或乳化液。在制剂中也可根据需要含有其它药用助剂，如表面活性剂、乳化剂和稳定剂以及驱动剂气体。这样制剂中含的有效成分的浓度一般为大约0.1至10％(重量)，尤其是大约0.3至3％(重量)。式I化合物有效物质的服用剂量和频度取决于所用化合物的作用强度和作用持续时间；此外也取决于受治疾病的种类和严重程度以及受治哺乳类动物的性别、年龄、体重和个体差异。式I化合物的口服平均剂量按大约75kg患者体重计，至少每公斤0.001mg，优选为0.01mg，到10mg，优选为1mg。病情紧急时，如某些心肌梗塞的发作，必需时每日可用到例如4个单位剂量，尤其是静脉注射应用，严重的梗塞患者每日可需要用到100mg。按照实施例叙述的方法，可从制备下面所述的本发明化合物及其药用盐缩写词一览表MeOH 甲醇DMF二甲基甲酰胺TMUN，N，N’，N’—四甲基脲NBS N—溴代琥珀酰亚胺AIBN α，α—偶氮—双—异丁腈EI 电子撞击DCI 解吸—化学电离RT 室温EE 乙酸乙酯DIP二异丙醚MTB甲基叔丁基醚mp 熔点HEP 正庚烷DME乙二醇二甲醚FAB 快原子轰击CH2Cl2二氯甲烷THF 氢呋喃eq 当量ES 电喷雾—电离Me 甲基Et 乙基Bn 苄基ZNS中枢神经系统Brine饱和生理食盐水溶液实验部分制备酰基胍(I)的通法方法A自羧酸(II，L＝OH)制备将1.0当量的式II羧酸衍生物溶于或悬浮于无水THF中(5ml/mmol)，然后与1.1当量羰基二咪唑混合。在RT下搅拌2小时，反应液中加入5.0当量胍。搅拌过夜，减压蒸除THF(旋转蒸发器)，加入水，用2N HCl调节PH值到6～7，滤集生成的酰胍(式I)。得到的羧酰胍用水制、甲醇制或醚制盐酸或其它药用酸处理，转变成相应的盐。制备酰基胍(I)的通法方法B自羧酸烷基酯(II，L＝O—烷基)制备将1.0当量的式II羧酸烷基酯和5.0当量胍(游离碱)溶解于异丙醇中或悬浮于THF中，加热回流直到反应完全(薄层层析跟踪)(有代表性的时间为2—5小时)。真空蒸除溶剂(旋转蒸发器)，剩余物溶解于EE，用NaHCO3溶液洗涤3次，在Na2SO4上干燥，真空蒸除溶剂，产物在硅胶上层析，用适宜展开剂洗脱，例如用EE/MeOH5∶1。(成盐方法见方法A)。实施例12—氨基—4—氯—5—氨磺酰基—苯甲酰胍二盐酸盐按方法B由相应的苯甲酸酯制备。mp.288—290℃实施例22—氨基—4—氯—5—(N—乙基，—氨磺酰基)苯甲酰胍二盐酸盐按方法B由相应的苯甲酸酯制备。mp.242℃实施例32—(N—丁胺基)—4—氯—5—氨磺酰基苯甲酰胍二盐酸盐按方法B由相应的苯甲酸酯制备。mp.286℃实施例42—(N—乙胺基)—4—氯—5—氨磺酰基苯甲酰胍二盐酸盐按方法B由相应的苯甲酸酯制备。mmp.290℃实施例52—氨基—5—(1—哌啶基)—苯甲酰胍二盐酸盐按方法B由相应的苯甲酸酯制备。mp.170℃实施例62—氨基—3—溴—5—甲基—苯甲酰胍二盐酸盐按方法A由相应的苯甲酸制备。mp.＞300℃实施例72—氨基—3—甲基—苯甲酰胍二盐酸盐按方法B由相应的苯甲酸甲酯制备。mp.＞270℃实施例82—氨基—3，5—二氯—苯甲酰胍二盐酸盐按照方法A由相应的苯甲酸制备。mp.190℃实施例92—氨基—5—氯—苯甲酰胍二盐酸盐按照方法A由相应的苯甲酸制备。mp.＞390℃(分解)Rf＝0.27(乙酸乙酯)实施例102—氨基—4，5—二甲氧基—苯甲酰胍二盐酸盐按照方法A由相应的苯甲酸制备。mp.177℃实施例112—氨基—4，5—二溴—苯甲酰胍按照方法B由相应的苯甲酸甲酯制备。mp.158℃实施例122—二甲胺基—5—氯—苯甲酰胍二盐酸盐按照方法B由相应的苯甲酸甲酯制备。mp.135—145℃药理数据对象兔红血球Na+/H+交换的抑制作用白色新西兰家兔(Ivanovas种)用含有2％胆固醇的标准饲料饲养6周，以活化Na+/H+—交换，并用火焰分光光度法测定红血球经Na+/H+—交换机制Na+细胞内流入。自耳动脉采血，加入25IE肝素钾以抗凝。每个检样的一部分经离心后用于浆球比例计的双测定。用于测定红血球的Na+的流入量的检样为100μl。为了测定阿米洛利敏感的钠流入，每个血样100μl与5ml高渗盐一蔗糖介质(mmol/l140 NaCl；3KCl；150蔗糖；0.1哇巴因；20Tris)混合于PH7.4、37℃温育。红血球然后用冰冷的MgCl2—哇巴因溶液(mmol/l112MgCl2；0.1哇巴因)洗涤3次，于2.0ml蒸溜水中溶血。用火焰分光光度法测定细胞内的钠含量。Na+净流入量是由钠的初始值和温育后红血球中钠含量间的差值计算而得。阿米洛利抑制钠流入量是由有和没有3×10-4mol/l阿米洛利温育后红血球钠含量的差值得到的。用这个方法也测定本发明化合物。结果Na+/H+交换的抑制作用权利要求1.一种式I的邻氨基取代的苯甲酰胍及其药用盐 式中，R(1)为NR(50)R(6)，R(50)和R(6)各自独立为氢、(C1—C8)—烷基或(C1—C8)—全氟烷基；R(2)、R(3)、R(4)和R(5)各自独立为R(10)—SOa—，R(11)R(12)N—CO—，R(13)—CO—或R(14)R(15)N—SO2—；a为0、1或2；R(10)、R(11)、R(12)、R(13)、R(14)或R(15)各自独立为(C1—C8)—烷基，(C1—C8)—全氟烷基，(C3—C6)—链烯基或—CabH2ab—R(16)；ab为0、1、2、3或4；R(16)为(C3—C7)—环烷基，苯基，苯基未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(17)R(18)；R(17)和R(18)各自独立为H、CF3或(C1—C4)—烷基；或R(11)和R(12)以及R(14)和R(15)一起为4或5个亚甲基，其中1个CH2—基可被O、S、NH、N—CH3或N—苄基替代；或R(11)、R(12)、R(14)和R(15)各自独立为氢；或R(2)、R(3)、R(4)和R(5)各自独立为SR(21)、—OR(22)、—NR(23)R(24)或—CR(25)R(26)R(27)；R(21)、R(22)、R(23)和R(25)各自独立为—CbH2b—(C1—C9)—杂芳基，杂芳基未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基和二甲胺基；b为0、1或2；R(24)、R(26)和R(27)各自独立为氢、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；或R(2)、R(3)、R(4)和R(5)各自独立为氢、F、Cl、Br、I、CN、—(Xa)dg—CdaH2da＋1，—(Xb)dh—(CH2)db—CdeF2de＋1，(C3—C8)—链烯基或—CdfR2dfR(30)(Xa)为O、S或NR(33)；R(33)为H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；dg为0或1；(Xb)为O、S或NR(34)；R(34)为氢、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；dh为0或1；da为0、1、2、3、4、5、6、7或8；db为0、1、2、3或4；de为0、1、2、3、4、5、6或7；df为0、1、2、3或4；R(30)为(C3—C8)—环烷基，苯基、联苯基或萘基，其中苯基、联苯基或萘基未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(31)R(32)；R(31)和R(32)为H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；或R(2)、R(3)、R(4)和R(5)各自独立为NR(40)R(41)或—(Xe)—(CH2)ebR(45)；R(40)和R(41)各自独立为氢、(C1—C8)—烷基，(C1—C8)—全氟烷基或(CH2)e—R(42)；e为0、1、2、3或4R(42)为(C3—C7)—环烷基，苯基，苯基未被取代或被1—3个如下基团取代，F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(43)R(44)；R(43)和R(44)各自独立为H、CF3或(C1—C4)—烷基；或R(40)和R(41)一起为4或5个亚甲基，其中1个CH2—基可被氧、硫、NH、N—CH3或N—苄基替代；(Xe)为O、S或NR(47)；R(47)为H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；eb为0、1、2、3或4；R(45)为(C3—C7)—环烷基，苯基，苯基未被取代，或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(50)R(51)和—(Xfa)—(CH2)ed—(Xfb)R(46)；Xfa为CH2、O、S或NR(48)；Xfb为O、S或R(49)；ed为1、2、3或4；R(46)为H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；R(48)、R(44)、R(50)和R(51)各自独立为H或(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；但其中，R(3)和R(4)不能是氢。2.一种权利要求1的式I化合物，其特征是其中，R(1)为NR(50)R(6)；R(50)和R(6)各自独立为氢、CF3或(C1—C4)—烷基；R(2)和R(5)为氢；R(4)为R(10)—SOa—，R(11)R(12)N—CO—，R(13)—CO—或R(14)R(15)N—SO2—，a为0、1或2；R(10)、R(11)、R(12)、R(13)、R(14)或R(15)各自独立为(C1—C8)—烷基，(C1—C8)—全氟烷基，(C3—C6)—链烯基或—CabH2ab—R(16)；ab为0、1、2、3或4；R(16)为(C3—C7)—环烷基或苯基，苯基未被取代，或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(17)R(18)；R(17)和R(18)各自独立为H、CF3或(C1—C4)—烷基；或R(11)和R(12)以及R(14)和R(15)一起为4或5个亚甲基，其中1个CH2—基可被氧、S、NH、NCH3或N—苄基替代；或R(11)、R(12)、R(14)和R(15)也可各自独立为氢；R(3)为SR(21)，—OR(22)、—NR(23)R(24)或—CR(25)R(26)R(27)；R(21)、R(22)、R(23)和R(25)各自独立为—CbH2b—(C1—C9)—杂芳基，杂芳基未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基和二甲胺基；b为0、1或2；R(24)、R(26)和R(27)各自独立为氢、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；或R(3)和R(4)各自独立为F、Cl、Br、I、CN、—(Xa)dg—CdaH2da＋1或-(Xb)dh—(CH2)db—CdeF2de＋1，(C3—C8)—链烯基或—CdfH2dfR(30)；(Xa)为O、S或NR(33)；R(33)为H—(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；dg为0或1；(Xb)为O、S或NR(34)R(34)为H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；dg为0或1；(Xb)为O、S或NR(34)R(34)为H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；dh为0或1；da为0、1、2、3、4、5、6、7或8；db为0、1、2、3或4；de为0、1、2、3、4、5、6或7；df为0、1、2、3或4；R(30)为(C3—C8)—环烷基，苯基，联苯基或萘基，其中苯基、联苯基或萘基未被取代，或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(31)R(32)；R(31)和R(32)各自独立为H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；或R(30)为NR(40)R(41)或(Xe)—(CH2)ebR(45)，R(40)和R(41)各自独立为氢、(C1—C8)—烷基、(C1—C8)—全氟烷基或(CH2)e—R(42)；e为0、1、2、3或4；R(42)为(C3—C7)—环烷基，苯基，苯基未被取代或被1—3个如下基团取代，F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(43)R(44)；R(43)和R(44)各自独立为H、CF3和(C1—C4)—烷基；或R(40)和R(41)一起为4或5个亚甲基，其中1个CH2—基可被氧、硫、NH、NCH3或N—苄基替代；(Xe)为O、S或NR(47)；R(47)为H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；eb为0、1、2、3或4；R(45)为(C3—C7)—环烷基，苯基，苯基未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(50)R(51)和、(Xfa)—(CH2)ed—(Xfb)R(46)；(Xfa)为CH2、O、S或NR(48)；Xfb为O、S或NR(49)；ed为1、2、3或4R(46)为H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；R(48)、R(49)、R(50)和R(51)各自独立为H、(C1一C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基。3.一种权利要求1到2至少1项中的式I化合物，其特征是，其中，R(1)为NR(50)R(6)，R(50)和R(6)各自独立为氢或甲基；R(2)和R(5)为氢；R(4)为R(10)—SOa，R(11)R(12)N—CO—，R(13)—CO—或R(14)R(15)N—SO2—；a为2；R(10)、R(11)、R(12)、R(13)、R(14)和R(15)各自独立为(C1—C8)—烷基，(C1—C8)—全氟烷基或—CabH2abR(16)；ab为0、1或2；R(16)为苯基，苯基未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(17)R(18)；R(17)和R(18)各自独立为H、CF3或CH3；或R(11)和R(12)以及R(14)和R(15)一起为4或5个亚甲基，其中1个CH2—基可被氧、S、NH、NCH3或N—苄基替代；或R(11)、R(12)、R(14)和R(15)各自独立为氢；R(3)为—OR(22)或—NR(23)R(24)；R(22)和R(23)各自独立为—CbH2b—(C1—C9)—杂芳基，杂芳基未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基或二甲胺基；b为0、1或2；R(24)为H、CH3或CF3；或R(3)和R(4)各自独立为F、Cl、Br、I、CN，—(Xa)dg—CdaH2da＋1或-(Xb)dh—(CH2)db—CdeF2de＋1；(Xa)为O、S或NR(33)；R(33)为H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；dg为0；(Xb)为O、S或NR(34)R(34)为氢，(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；dh为0；da为1、2、3或4；db为0；de为1、2、3或4；或R(3)为NR(40)R(41)或(Xe)(CH2)dbR(45)；R(40)和R(41)各自独立为氢(C1—C8)—烷基，(C1—C8)—全氟烷基或(CH2)eR(42)；e为0、1或2；R(42)为(C3—C7)—环烷基，苯基，苯基未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(43)R(44)；R(43)和R(44)各自独立主为H、CF3或CH3；或R(40)和R(41)一起为4或5个亚甲基，其中1个CH2—基可被氧、硫、NH、N—CH3或N—苄基替代；(Xe)为O、S或NR(47)；R(47)为H、(C1—C4)—烷基或CF3；eb为0、1或2，R(45)为(C3—C7)—环烷基或苯基，苯基未被取代，或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(50)R(51)和—(Xfa)—(CH2)ed—(Xfb)R(46)；(Xfa)为CH2、O、S或NR(48)；(Xfb)为O、S或NR(49)ed为1或2；R(46)为H、(C1—C4)—烷基或CF3；R(48)、R(49)、R(50)和R(51)各自独立为H、(C1—C4)—烷基或CF3。4.一种权利要求1的化合物I的制备方法，其特征是，式II化合物与胍反应，并任选地转变成药用盐 式中R(1)～R(5)如权利要求1中所定义，L为容易发生亲核取代的离去基团。5.权利要求1的化合物I的用途，用于制备治疗心律失常的药物。6.治疗心律失常的方法，其特征是，将权利要求1的有效量的式I化合物与常规的辅料混合，并制成适宜的用药剂型。7.权利要求1的式I化合物的用途，用于制备治疗和预防心肌梗塞的药物。8.权利要求1的式I化合物的用途，用于制备治疗和预防心绞痛的药物。9.权利要求1的式I化合物的用途，用于制备治疗和预防心脏缺血状态的药物。10.权利要求1的式I化合物的用途，用于制备治疗和预防外周和中枢神经系统缺血状态和卒中发作的药物。11.权利要求1的式I化合物的用途，用于制备治疗和预防外周器官和四肢缺血状态的药物。12.权利要求1的式I化合物的用途，用于制备治疗休克状态的药物。13.权利要求1的式I化合物的用途，用于制备干预外科手术和器官移值的药物。14.权利要求1的式I化合物的用途，用于制备保存和贮存外科手术移植物的药物。15.权利要求1的式I化合物的用途，用于制备细胞增生为原发和继发原因的疾病的药物，因而用作抗动脉硬化药、糖尿病晚期症候药，癌症、纤维化疾病的药物，如肺纤维化、肝纤维化或肾纤维化，前列腺肥大。16.权利要求1的式I化合物的用途，用于制备抑制Na+/H+交换的工具药，用来诊断高血压和增生性疾病。17.含有权利要求1到3的1项或多项中的有效量的式I化合物的药物。全文摘要式I的邻氨基取代的苯甲酰胍及其药用盐，式中R(1)～R(5)的含义如说明书所述。其制备方法是式II化合物与胍反应，式中R(1)～R(5)的含义同说明书所述，L为容易发生亲核取代的离去基团。化合物I适于治疗心血管系统的疾病。文档编号C07C317/44GK1119183SQ9510763公开日1996年3月27日 申请日期1995年6月29日 优先权日1994年6月29日发明者J·R·施瓦克, H·W·克利曼, H·J·兰, A·韦克尔特, W·施霍茨, U·阿尔布斯 申请人:赫彻斯特股份公司