填充在具有改善的耐湿性的吸入器中的干粉制剂的制作方法

本发明总体上涉及吸入药物产品及其制备方法。

背景技术：

1、吸入器是将药物直接递送至肺的手持便携式装置。吸入器中的一类是被动干粉吸入器(dry powder inhalers，“dpi”)。被动dpi是患者驱动的装置，其中通过该装置吸入的行为将粉末制剂吸入到呼吸道中。dpi是公认的用于将药物递送到肺以用于治疗肺部和全身性疾病的装置。

2、它们通常可分为：i)单剂量(单位剂量)吸入器，其用于施用包含在胶囊或泡罩中的单个剂量的活性成分，所述胶囊或泡罩装载到装置中并在临使用之前由患者刺破；ii)预计量的多剂量吸入器，其包含一系列具有活性成分制剂的泡罩或胶囊，或者iii)储库吸入器，其包含较大量的活性成分粉末制剂，对应于足以用于较长治疗周期的多剂量，其在临吸入之前从储存单元进行计量。用于dpi的制剂通常是活性成分和松散固体药理学惰性的、生理上可接受的稀释剂(例如乳糖)的粉末共混物。应优化活性成分的吸入颗粒尺寸以将药物递送到肺深处以实现效力。这种有效的颗粒尺寸通常为1至6微米，然而大于此的颗粒，即7至10微米的颗粒，倾向于沉积在上气道中而不到达作用部位。公知的是，粉末的稳定性以及气溶胶性能会受到环境条件，特别是湿度的影响。

3、因此，期望控制dpi装置内的湿度。

4、在本领域中，通常使用硅胶，参见例如ep079066。然而，其容量相对较低并且无法维持内部湿度稳定(lehto vp and lankinen t,int.j.pharm.275,155,2004)。

5、wo 2008/040841中公开了不同的干燥剂，其中干燥剂系统包含盐，例如氯化镁或乙酸钾。

6、us2008/0063719和wo 2012/028662中示出了控制干粉产品的水分吸收的替代方法。

7、在前一者中，将在正常条件下具有至少1年稳定性的格隆溴铵(glycopyrrolate)的可吸入干粉制剂储存在由其本身水分含量小于10％，优选小于5％，并且更优选小于3％的材料制成的包装中，而在后一者中，公开了这样的装置，其包含吸湿性材料和包装，所述包装涵盖干粉吸入装置和在其中限定了封装容积的吸湿性材料，其中所述封装容积表现出20％至40％的相对湿度。

8、尽管在控制dpi装置内的湿度方面已经取得了潜在的进展，但是仍然需要更有效的系统，特别是在使用对湿度非常敏感的活性成分(例如富马酸福莫特罗(formoterolfumarate)和格隆溴铵溴化物(glycopyrronium bromide))时。

9、此外，需要更有效的系统来阻止湿度，有利地是当含有药物的粉末制剂旨在储存在亚热带和热带地区时。

技术实现思路

1、在第一方面中，本发明提供了药物产品，其包含多剂量干粉吸入装置，进而包含药物室和与所述药物室相邻的干燥剂室，所述装置具有存在于其中的药物组合物，所述药物组合物包含福莫特罗(formoterol)的可药用盐，任选地与格隆溴铵(glycopyrronium)的可药用盐和/或倍氯美松二丙酸酯(beclometasone dipropionate，bdp)组合，其中所述干燥剂室填充有分子筛。

2、在一个优选实施方案中，药物组合物包含格隆溴铵溴化物和/或倍氯美松二丙酸酯(bdp)作为另外的活性成分。

3、在一个具体实施方案中，多剂量干粉吸入器包含：

4、壳体(casing)(2)，其具有接嘴(4)并界定与接嘴(4)的开口(6)连接的吸入通道；

5、容器，其用于储存粉末状药物(药物室)并置于壳体(2)中；

6、分配装置，其置于壳体(2)中，并被配置成将单位剂量的粉末状药物从容器分配至吸入通道，以通过所述接嘴(4)吸入；

7、盖(3)，其可与壳体(2)接合(engageable)以关闭接嘴(4)；

8、其中盖(3)包含密封元件(25)，以进一步改善耐湿性；并且

9、由此，当盖(3)与壳体(2)接合并且关闭接嘴(4)时，密封元件(25)的主体部分(26)与开口(6)联接以紧密地关闭所述开口(6)。

10、在另一个方面中，本发明提供了用于治疗呼吸系统病症的方法。该方法包括使用本文中第一方面中所述的药物产品，通过经口吸入向患者施用福莫特罗的可药用盐，任选地与格隆溴铵的可药用盐和/或倍氯美松二丙酸酯(bdp)组合。

11、在另一个方面中，本发明提供了用于制备药物产品的方法，该方法包括以下步骤：用药物组合物填充多剂量干粉吸入装置的药物室，所述药物组合物包含福莫特罗的可药用盐，任选地与格隆溴铵的可药用盐和/或倍氯美松二丙酸酯(bdp)组合，以及用分子筛填充所述装置的干燥剂室。

12、本发明还涉及用于吸入的呈干粉形式的药物组合物，其包含：细赋形剂颗粒级分a)，其由量分别为按重量计98％至99.0％和2.0％至1.0％的α-乳糖一水合物和硬脂酸镁组成；粗赋形剂颗粒级分b)，其由α-乳糖一水合物组成，颗粒尺寸为210至360微米并且振实密度(tapped density)为0.65至0.75g/cm3，细赋形剂颗粒级分a)与粗赋形剂颗粒级分b)的比率为按重量计2.5:97.5至7.5:92.5。

13、定义

14、术语“格隆溴铵的可药用盐”是指在约1:1的外消旋混合物中化合物(3s,2’r),(3r,2’s)-3-[(环戊基羟基苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基吡咯烷的盐。

15、术语“福莫特罗的可药用盐”是指化合物2’-羟基-5’-[(rs)-1-羟基-2{[(rs)-对甲氧基-α-甲基苯乙基]]氨基}乙基]甲酰苯胺的盐。

16、术语“倍氯美松二丙酸酯”是指化合物(8s,9r,10s,11s,13s,14s,16s,17r)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-17-[2-(丙酰氧基)乙酰基]-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3h-环戊[a]菲-17-基丙酸酯。

17、术语“可药用盐”包含无机盐和有机盐。有机盐的一些实例可包括甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、昔萘酸盐(xinafoate)、扑酸盐(pamoate)和苯甲酸盐。无机盐的一些实例可包括氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、磷酸盐、硝酸盐和硫酸盐。

18、术语“药物室”在本领域中还被定义为“储存室”或“药物容器”。

19、术语“微粉化”是指尺寸为几微米的物质。

20、术语“粗的”是指尺寸为一微米或几百微米的物质。

21、一般而言，颗粒的颗粒尺寸通过由激光衍射测量特征性等效球直径(称为体积直径)来定量。

22、颗粒尺寸也可通过由合适的已知仪器(例如如筛分析仪)测量质量直径来定量。

23、体积直径(volume diameter，vd)通过颗粒的密度与质量直径(mass diameter，md)(假设颗粒的密度与尺寸无关)相关。

24、在本技术中，活性成分和细颗粒级分的颗粒尺寸以体积直径表示，而粗颗粒的颗粒尺寸以质量直径表示。

25、颗粒具有这样的正态(高斯(gaussian))分布：该分布根据体积中值直径或质量中值直径(vmd(volume median diameter)或mmd(mass median diameter))来限定，所述体积中值直径或质量中值直径分别对应于颗粒的按重量计50％的体积直径或质量直径，并且任选地分别根据10％和90％的颗粒的体积直径或质量直径来限定。

26、限定颗粒尺寸分布的另一种常用方法是引用三个值：i)中值直径d(0.5)，其是其中50％的分布高于其且50％低于其的直径；ii)d(0.9)，其中90％的分布低于该值；iii)d(0.1)，其中10％的分布低于该值。

27、跨度是基于10％、50％和90％分位数的分布宽度，并且根据下式计算。

28、

29、一般而言，具有相同或相似vmd或mmd的颗粒可具有不同的颗粒尺寸分布，特别是如由d(0.1)和d(0.9)值表示的高斯分布的不同宽度。

30、在气溶胶化时，颗粒尺寸以质量空气动力学直径(mass aerodynamic diameter，mad)表示，而颗粒尺寸分布以质量中值空气动力学直径(mass median aerodynamicdiameter，mmad)和几何标准偏差(geometriv standard deviation，gsd)表示。mad表示被输送的颗粒悬浮在空气流中的能力。mmad对应于颗粒的按重量计50％的质量空气动力学直径。

31、术语“硬丸粒(hard pellet)”是指其核心由粗赋形剂颗粒制成的球形或半球形单元。

32、术语“球化”是指在处理期间发生的使颗粒变圆的过程。

33、术语“良好的流动性”是指在制备过程期间易于处理并且能够确保治疗有效剂量的准确和可重复递送的制剂。

34、流动特征可通过不同的测试(例如休止角、卡尔指数(carr’s index)、豪斯纳比(hausner ratio)或通过孔口的流量)来评价。

35、在本技术的上下文中，流动特性根据欧洲药典(european pharmacopeia，eur.ph.)7.3，第7版中描述的方法通过测量经由孔口的流量来测试。

36、表述“良好的均质性”是指其中混合后组分分布的均匀性小于5.0％的粉末，所述均匀性以变异系数(coefficient variation，cv)(也称为相对标准偏差(relativestandard deviation，rsd))表示。其通常根据已知的方法来确定，例如通过从粉末的不同部分取样，并通过hplc或其他等同的分析方法来测试组分。

37、表述“可吸入分数”是指到达患者肺部的活性颗粒的百分比指数。

38、可吸入分数根据常用药典，特别是欧洲药典(eur.ph.)7.3，第7版中报道的程序使用合适的体外装置来评价，所述装置例如安德森级联撞击器(andersen cascadeimpactor，aci)、多级液体冲击器(multi stage liquid impinger，mlsi)或新一代撞击器(next generation impactor，ngi)。

39、其通过细颗粒质量(以前的细颗粒剂量)与递送剂量的百分比比率来计算。

40、递送剂量根据装置中的累积沉积来计算，而细颗粒质量由直径<5.0微米的颗粒的沉积来计算。

41、在本技术的上下文中，当制剂能够递送等于或高于20％、优选等于或高于25％、更优选等于或高于30％的颗粒尺寸等于或小于2.0微米的颗粒级分和/或者制剂能够递送等于或高于10％的颗粒尺寸等于或小于1.0微米的颗粒级分时，将制剂定义为超细制剂。

42、表述“使用之前在装置中物理上稳定的”是指其中在干粉制备期间和使用之前在递送装置中二者，活性颗粒基本上不从载体颗粒表面分离和/或脱离的制剂。分离的趋势可根据staniforth et al.j.pharm.pharmacol.34,700-706,1982来评价，并且如果相对于测试之前的制剂中活性成分的分布，测试之后的粉末制剂中活性成分的分布(以相对标准偏差(rsd)表示)没有显著变化，则认为是可接受的。

43、表述“化学上稳定的”是指在制剂储存后符合emea指南cpmp/qwp/122/02中关于“现有活性物质和相关成品的稳定性测试”的要求的制剂。

44、术语“表面包覆”是指通过在所述颗粒周围形成硬脂酸镁膜来覆盖载体颗粒的表面。通过x射线光电子能谱(x-ray photoelectron spectroscopy，xps)估计该膜的厚度，为约小于10nm。表面包覆的百分比表示硬脂酸镁包覆所有载体颗粒表面的程度。

45、术语“预防”意指用于降低疾病发作风险的方法。

46、术语“治疗”是指用于获得有益或期望的结果(包括临床结果)的方法。有益或期望的临床结果可包括但不限于减轻或改善一种或更多种症状或病症、减弱疾病程度、稳定疾病状态(即不使其恶化)、阻止疾病扩散、延缓或减慢疾病进展、改善或减轻疾病状态以及缓解(无论是部分还是全部)，无论是可检测的还是不可检测的。该术语也可以意指与在不接受治疗时的预期存活相比，延长存活。

47、根据全球哮喘倡议(global initiative for asthma，gina)，“严重持续性哮喘”被定义为以以下为特征的形式：日常症状、频繁加重、频繁夜间哮喘症状、身体活动受限、一秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second，fev1)等于或小于预测的60％并且变异性高于30％。

48、根据全球慢性阻塞性肺病倡议(global initiative for chronic obstructivelung disease，gold)指南，“严重copd”是以以下为特征的形式：fev1与用力肺活量(forcedvital capacity，fvc)之间的比率低于0.7并且fev1为预测的30％至50％。非常严重的形式还以慢性呼吸衰竭为特征。

49、“治疗有效剂量”意指在启动吸入器后通过吸入，一次施用活性成分的量。所述剂量可在吸入器的一次或更多次启动，优选一次启动(注料(shot))中递送。

50、“启动”是指通过单次触发(activation)(例如机械或呼吸)从装置中释放活性成分。

51、为了检查稳定性，应根据地区的气候条件在不同条件下进行药物的研究。根据稳定性研究的ich指南，世界气候分为五个不同的气候带(zone)：

52、 气候带 气候类型 气候带i 温带 气候带ii 地中海/亚热带 气候带iii 炎热干燥带 气候带iva 炎热湿润/热带 气候带ivb 炎热/较高湿度

53、除非上下文另有明确规定，否则如本说明书和所附权利要求书中使用的没有数量词修饰的名词包括复数指示物。因此，例如，关于“盐”包括两种或更多种这样的盐；关于“成分”包括两种或更多种这样的成分等。