布林西多福韦的制剂的制作方法

本发明涉及包含布林西多福韦的药物组合物(例如，冻干和/或水性组合物)及其使用方法。

背景技术：

1、布林西多福韦(bcv，cmx001)是口服生物可利用的脂质无环核苷膦酸盐，其在细胞内转化为活性抗病毒西多福韦二磷酸(cdv-pp)。布林西多福韦对双链dna病毒具有广谱抗病毒活性。布林西多福韦的结构如下所示：

2、

技术实现思路

1、本发明提供了包含布林西多福韦的组合物及其使用方法。所述组合物可以被冻干(例如，作为粉末)用于长期储存。冻干制剂可以被重构(例如，在糖水溶液中)作为用于静脉(iv)给药(例如，向有此需要的受试者)的生物相容性制剂。

2、在一个方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含：布林西多福韦；填充剂；缓冲剂；和水；其中所述组合物的ph约为8.0。

3、在一些实施方案中，所述填充剂为甘露醇或蔗糖。在一些实施方案中，所述填充剂为甘露醇。在一些实施方案中，所述缓冲剂为磷酸钠、l-精氨酸或氨丁三醇。在一些实施方案中，所述缓冲剂为l-精氨酸。在一些实施方案中，所述布林西多福韦以约10.0mg/ml的浓度存在。在一些实施方案中，所述填充剂以约2.5-9％(w/v)的浓度存在。在一些实施方案中，所述填充剂以约2.5％(w/v)的浓度存在。在一些实施方案中，所述填充剂以约5％(w/v)的浓度存在。在一些实施方案中，所述缓冲剂以约100-200mm的浓度存在。在一些实施方案中，所述缓冲液以约100mm的浓度存在。在一些实施方案中，所述ph用hcl和/或naoh调整。

4、在一些实施方案中，所述药物组合物包含：浓度约为10.0mg/ml的布林西多福韦；浓度约为25-50mg/ml的甘露醇；浓度约为17.4mg/ml的l-精氨酸；和水；其中所述组合物的ph约为8.0。

5、在一些实施方案中，所述药物组合物包含：浓度约为17.8mm的布林西多福韦；浓度约为137.5-275mm的甘露醇；浓度约为100mm的l-精氨酸；和水；其中所述组合物的ph约为8.0。

6、在一些实施方案中，所述液体药物组合物被冻干，例如以除去水，形成冻干粉末。

7、另一方面，本发明提供了一种冻干粉末，其包含：约13-23％重量的布林西多福韦；约48％-65％重量的甘露醇；和约22-40％重量的精氨酸。

8、另一方面，本发明提供了一种冻干粉末，其包含：约13-19％重量的布林西多福韦；约48％-65％重量的甘露醇；和约22-33％重量的精氨酸。

9、在一些实施方案中，冻干粉末含有约19％重量的布林西多福韦，约48％重量的甘露醇和约33％重量的精氨酸。在一些实施方案中，冻干粉末含有约13％重量的布林西多福韦，约65％重量的甘露醇和约22％重量的精氨酸。

10、在一些实施方案中，所述冻干粉末的ph约为8.0。

11、在另一方面，本发明提供了一种水性药物组合物，其包含：布林西多福韦；填充剂；缓冲剂；和糖醇水溶液、糖水溶液、林格氏溶液或盐(例如，氯化钠)水溶液。

12、在一些实施方案中，所述水性药物组合物包含：布林西多福韦；甘露醇；l-精氨酸；和葡萄糖。

13、在一些实施方案中，所述水性药物组合物包含：布林西多福韦；甘露醇；l-精氨酸；和葡萄糖；其中所述组合物的ph约为8.0。

14、在一些实施方案中，所述糖水溶液为包含约5％重量葡萄糖的溶液。在一些实施方案中，所述盐水溶液为氯化钠水溶液。在一些实施方案中，所述氯化钠溶液的浓度为0.9重量％。在一些实施方案中，所述水性药物组合物还包含另外的水。

15、在一些实施方案中，添加额外的水(例如，以调节制剂的张力、浓度或ph)。

16、在一些实施方案中，所述水性药物组合物包含：浓度约为1.0mg/ml的布林西多福韦；浓度约为2.5-5mg/ml甘露醇；和浓度约为1.74mg/ml的l-精氨酸；和浓度约为50mg/ml的葡萄糖。在一些实施方案中，所述组合物的ph为约8.0、约7.5、约7.0、约6.5、约6.0或低于约6.0。

17、在一些实施方案中，所述水性药物组合物包含：浓度约为1.78mm的布林西多福韦；浓度约为13.75-27.5mm的甘露醇；浓度约为10mm的l-精氨酸；和浓度约为287mm的葡萄糖。在一些实施方案中，所述组合物的ph为约8.0、约7.5、约7.0、约6.5、约6.0或低于约6.0。

18、在一些实施方案中，所述水性药物组合物包含：浓度约为0.5mg/ml的布林西多福韦；浓度约为1.25-2.5mg/ml的甘露醇；和浓度约为0.87mg/ml的l-精氨酸；和浓度约为50mg/ml的葡萄糖。在一些实施方案中，所述组合物的ph为约8.0、约7.5、约7.0、约6.5、约6.0或低于约6.0。

19、在一些实施方案中，所述水性药物组合物包含：浓度约为0.89mm的布林西多福韦；浓度约为6.85-13.7mm的甘露醇；浓度约为5mm的l-精氨酸；和浓度约为287mm的葡萄糖。在一些实施方案中，所述组合物的ph为约8.0、约7.5、约7.0、约6.5、约6.0或低于约6.0。

20、在一些实施方案中，所述水性药物组合物包含：浓度约为1.0mg/ml的布林西多福韦；浓度约为2.5-5mg/ml的甘露醇；和浓度约为1.74mg/ml的l-精氨酸；浓度约为50mg/ml的葡萄糖；其中所述组合物的ph约为8.0。

21、在一些实施方案中，所述水性药物组合物包含：浓度约为1.78mm的布林西多福韦；浓度约为13.75-27.5mm的甘露醇；浓度约为10mm的l-精氨酸；和浓度约为287mm的葡萄糖；其中所述组合物的ph约为8.0。

22、在一些实施方案中，所述水性药物组合物包含：浓度约为0.5mg/ml的布林西多福韦；浓度约为1.25-2.5mg/ml的甘露醇；和浓度约为0.87mg/ml的l-精氨酸；和浓度约为50mg/ml的葡萄糖；其中所述组合物的ph约为8.0。

23、在一些实施方案中，所述水性药物组合物包含：浓度约为0.89mm的布林西多福韦；浓度约为6.85-13.7mm的甘露醇；浓度约为5mm的l-精氨酸；和浓度约为287mm的葡萄糖；其中所述组合物的ph约为8.0。

24、在一些实施方案中，用于溶解布林西多福韦的冻干制剂的糖水溶液、糖醇水溶液、林格氏溶液或盐水溶液的体积约为100或200ml。换句话说，在一些实施方案中，将包含布林西多福韦的冻干粉末溶于约100ml或约200ml的糖水溶液、糖醇水溶液、林格氏溶液、盐水溶液或水中。在一些实施方案中，将冻干粉末溶于约100ml、约110ml、约120ml、约130ml、约140ml、约150ml、约160ml、约170ml、约180ml、约190ml或约200ml。例如，在一些实施方案中，本发明的冻干粉末可以溶解在约100ml的5％葡萄糖水溶液中。在一些实施方案中，本发明的冻干粉末可以溶解在约200ml的5％葡萄糖水溶液中。

25、在一些实施方案中，所述水性药物组合物包含：约100mg的布林西多福韦；约250-500mg的甘露醇；约174mg的精氨酸；约5g的葡萄糖；和约100ml的水。在一些实施方案中，所述组合物的ph为约8.0、约7.5、约7.0、约6.5、约6.0或低于约6.0。

26、在一些实施方案中，所述水性药物组合物包含：约200mg的布林西多福韦；约500-1000mg的甘露醇；约348mg的精氨酸；约10g的葡萄糖；和约200ml的水。在一些实施方案中，所述组合物的ph为约8.0、约7.5、约7.0、约6.5、约6.0或低于约6.0。

27、在一些实施方案中，所述水性药物组合物包含：约50mg的布林西多福韦；约125-250mg的甘露醇；约87mg的精氨酸；约5g的葡萄糖；和约100ml的水。在一些实施方案中，所述组合物的ph为约8.0、约7.5、约7.0、约6.5、约6.0或低于约6.0。

28、在一些实施方案中，所述水性药物组合物包含：约100mg的布林西多福韦；约250-500mg的甘露醇；约174mg的精氨酸；；约10g的葡萄糖；和约200ml的水。在一些实施方案中，所述组合物的ph为约8.0、约7.5、约7.0、约6.5、约6.0或低于约6.0。

29、在一些实施方案中，所述水性药物组合物包含：约100mg的布林西多福韦；约250-500mg的甘露醇；约174mg的精氨酸；约5g的葡萄糖；和约100ml的水；其中所述组合物的ph约为8.0。

30、在一些实施方案中，所述水性药物组合物包含：约200mg的布林西多福韦；约500-1000mg的甘露醇；约348mg的精氨酸；约10g的葡萄糖；和约200ml的水；其中所述组合物的ph约为8.0。

31、在一些实施方案中，所述水性药物组合物包含：约50mg的布林西多福韦；约125-250mg的甘露醇；约87mg的精氨酸；约5g的葡萄糖；和约100ml的水；其中所述组合物的ph约为8.0。

32、在一些实施方案中，所述水性药物组合物包含：约100mg的布林西多福韦；约250-500mg的甘露醇；约174mg的精氨酸；约10g的葡萄糖；和约200ml的水；其中所述组合物的ph约为8.0。

33、在一些实施方案中，在掺入本技术所述的水性药物组合物之前，所述布林西多福韦、填充剂和缓冲剂中的一种或多种被冻干。

34、在一些实施方案中，所述水性药物组合物适合于静脉给药。在一些实施方案中，所述水性药物组合物是无菌的。

35、在另一方面，本发明提供了用于静脉给药的无菌水性药物组合物，其包含：布林西多福韦；填充剂；缓冲剂和葡萄糖。

36、在另一方面，本发明提供了用于静脉给药的无菌水性药物组合物，其包含：布林西多福韦；填充剂；缓冲剂和葡萄糖；其中所述组合物的ph约为8.0。

37、在另一个方面，本发明提供了用于静脉给药的水性药物组合物，其包含：浓度为约0.5mg/ml至约1.0mg/ml的布林西多福韦；浓度为约2.5mg/ml至约5mg/ml的填充剂；浓度为约0.87mg/ml至约1.74mg/ml的缓冲剂；和浓度约为50mg/ml的葡萄糖。在一些实施方案中，所述组合物的ph为约8.0、约7.5、约7.0、约6.5、约6.0或低于约6.0。

38、在另一个方面，本发明提供了用于静脉给药的水性药物组合物，其包含：浓度为约0.5mg/ml至约1.0mg/ml的布林西多福韦；浓度为约2.5mg/ml至约5mg/ml的填充剂；浓度为约0.87mg/ml至约1.74mg/ml的缓冲剂；和浓度约为50mg/ml的葡萄糖；其中所述组合物的ph约为8.0。

39、在另一个方面，本发明提供了一种治疗患有病毒感染的受试者的方法，所述方法包括：向受试者施用如本发明所述的药物组合物或药物制剂。

40、在另一个方面，本发明提供了一种治疗患有病毒感染的受试者的方法，所述方法包括：向受试者施用包含布林西多福韦；填充剂；缓冲剂；和葡萄糖的静脉药物组合物。

41、在另一个方面，本发明提供了一种治疗患有病毒感染的受试者的方法，所述方法包括：向受试者施用包含布林西多福韦；填充剂；缓冲剂；和葡萄糖的静脉药物组合物，其中所述组合物的ph约为8.0。

42、在另一个方面，本发明提供了一种治疗患有病毒感染的受试者的方法，所述方法包括：向所述受试者施用包含浓度为0.5mg/ml至约1.0mg/ml的布林西多福韦；浓度为约2.5mg/ml至约5mg/ml的填充剂；浓度为约0.87mg/ml至约1.74mg/ml的缓冲液；和浓度约为50mg/ml％的葡萄糖的静脉药物组合物。在一些实施方案中，所述组合物的ph为约8.0、约7.5、约7.0、约6.5、约6.0或低于约6.0。

43、在另一个方面，本发明提供了一种治疗患有病毒感染的受试者的方法，所述方法包括：向所述受试者施用静脉药物组合物，其包含浓度为约0.5mg/ml至约1.0mg/ml的布林西多福韦；浓度为约2.5mg/ml至约5mg/ml的填充剂；浓度为约0.87mg/ml至约1.74mg/ml的缓冲液；和浓度约为50mg/ml％的葡萄糖；其中所述组合物的ph约为8.0。

44、另一方面，本发明提供了一种用于治疗病毒感染的水性药物制剂或组合物，其通过包括以下步骤的方法制备：以任意顺序将一定量的布林西多福韦、填充剂和缓冲剂溶解在水中形成第一溶液；将所述第一溶液冷冻干燥，形成冻干粉末；和将所述冻干粉末溶解在糖醇水溶液、糖水溶液、林格氏溶液或氯化钠溶液中以形成水性药物制剂或组合物。

45、在另一方面，本发明提供了包含布林西多福韦、膨胀剂、缓冲剂、和糖醇水溶液或糖水溶液的水性药物组合物在制备用于治疗病毒感染的药物中的应用。

46、在另一个方面，本发明提供了包含布林西多福韦、膨胀剂、缓冲剂和糖醇水溶液或糖水溶液的水性药物组合物在治疗病毒感染中的应用。

47、在任何上述方面的一些实施方案中，待治疗的病毒感染为多瘤病毒、乳头瘤病毒、疱疹病毒、腺病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒、巨细胞病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、水痘带状疱疹病毒、腺病毒、痘病毒或其组合。

48、在一些实施方案中，向受试者施用如本发明所述的药物组合物不会导致溶血。在一些实施方案中，向受试者施用如本发明所述的药物组合物不会导致胃肠道毒性。

49、在一些实施方案中，用于静脉给药的任何水性制剂或组合物的ph可具有低于约8.0的ph(例如，约8.0、约7.5、约7.0、约6.5、约6.0、约5.5、约5.0、约4.5、约4.0或约4.0以下)。在一些实施方案中，ph可高于8.0(例如，约8.5、约9.0、约9.5、约10.0、或高于约10.0)。

50、不希望受理论束缚，与其他器官相比，口服布林西多福韦给药可导致在肠中显著更高的暴露；这种更高的暴露可导致口服布林西多福韦后的胃肠道毒性。如本文所述，静脉给药布林西多福韦可以防止肠道(例如，肠)过度暴露于布林西多福韦(例如，与口服bcv相比)，改善胃肠道(gi)耐受性和降低gi毒性。在一些实施方案中，即使在比使用口服给药所需的剂量更低的剂量下，iv给药布林西多福韦可以提供与血浆和器官例如肝、肾和小肠相当的(例如，与口服给药相比)药物暴露。

51、在一些实施方案中，静脉布林西多福韦可将药物递送至其他给药途径(例如，口服剂量)难以达到的器官(例如，脑)。在一些实施方案中，静脉布林西多福韦暴露于较高的cns可治疗脑中的病毒感染(例如，新生儿和成人中的疱疹性脑炎；hhv-6脑炎；移植受者中的jc病毒/pml或患有多发性硬化的患者)。

52、静脉布林西多福韦可以避免口服给药bcv可观察到的gi副作用，并提供治疗dna病毒的机会(例如，在经历与口服给药bcv相关的gi副作用的患者中)。例如，像口服给药布林西多福韦一样，静脉给药布林西多福韦可以用作具有有限毒性的广谱抗病毒剂(例如，基本上没有血红素毒性，并且没有肾毒性)，并且可以有效地治疗例如腺病毒和天花。另外，静脉给药布林西多福韦可用于治疗和预防例如巨细胞病毒、腺病毒和bk或jc病毒。例如，可以在造血细胞移植患者中治疗这些疾病。

53、附加的特征和优点对于本领域技术人员而言是显而易见的，并且在下面的发明详述中阐述。