一种17β-羧酸甾体化合物的制备方法与流程

本发明涉及化学医药合成领域，特别涉及一种17β-羧酸甾体化合物的制备方法。

背景技术：

1、17β-羧酸甾体化合物是一类重要的甾体激素中间体，主要用于合成非那雄胺、度他雄胺、氟米松酸、丙酸氟替卡松等甾体药物。

2、现有技术中针对17β-羧酸甾体化合物的制备工艺复杂，且成本高，难以满足工业化生产需求，因此，如何提供一种工艺简便成本低的17β-羧酸甾体化合物制备方法是本领域技术人员亟待结局的问题。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明提供了一种17β-羧酸甾体化合物的制备方法，该方法工艺简单，所需的试剂价格低廉，易于实现工化生产。

2、为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案：

3、一种17β-羧酸甾体化合物的制备方法，采用以下步骤：

4、

5、步骤一：将式i化合物和强酸或强碱置于反应溶剂一中反应，水解生成式ii化合物；

6、步骤二：将式ii化合物和酸与亚硝酸盐的混合物置于反应溶剂二中水解生成式iii化合物，即为产物；

7、其中，为单键或双键；

8、r1、r2、r3、r4、r5彼此独立地选择且其中r1＝α构型的-oh，h；r2＝-h，＝o，-oh；

9、或r1和r2形成双键，或r1和r2形成环氧，

10、r3＝-h，-oh，-o-co-ch3，-o-co-c6h6，-o-si-c(ch3)3，-o-si-c-(ch3)ch2cl，

11、-o-si-c(ch3)2-c(ch3)3；

12、r4＝-h，α或β构型的-ch3；

13、r5＝-h，-f，-cl，α或β构型的-ch3，＝ch2。

14、优选的，步骤一中所述的强酸为盐酸、硫酸的一种或两种，式i化合物与强酸的摩尔配比为1:5～1:10。

15、优选的，步骤一中所述的强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂的一种或两种，式i化合物与强碱的摩尔配比为1:2.5～1:10。

16、优选的，步骤一中所述的反应溶剂一为甲酸、冰醋酸、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、甲苯、二甲苯等的一种或几种混合。

17、优选的，步骤一中所述的反应温度0～150℃。

18、优选的，步骤二中所述的亚硝酸盐为亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸钙的一种或两种，所述的酸为盐酸、硫酸的一种或两种。

19、优选的，步骤二中所述的式ii化合物与亚硝酸盐的摩尔配比为1:2～1:5，所述的式ii化合物与酸的配比为1:2～1:5。

20、优选的，步骤二中所述的反应溶剂二为甲酸、冰醋酸、四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、乙二醇、丙酮等的一种或几种混合。

21、优选的，步骤二中所述的反应温度0～150℃。

22、经由上述技术方案，与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

23、提供了一种反应条件温和，环境友好，易操作，成本低，收率高的17β-羧酸甾体化合物的制备方法。该发明新工艺更具有产业化价值，能够有效控制副反应，提高反应收率和质量；工艺设计中不存在涉及高危反应，易于实现工业化；不存在高污染，减轻了环保压力。

技术特征：

1.一种17β-羧酸甾体化合物的制备方法，其特征在于，采用以下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种一步发酵法制备泼尼松龙的方法，其特征在于，步骤一中所述的强酸为盐酸、硫酸的一种或两种，式i化合物与强酸的摩尔配比为1:5～1:10。

3.根据权利要求1所述的一种一步发酵法制备泼尼松龙的方法，其特征在于，步骤一中所述的强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂的一种或两种，式i化合物与强碱的摩尔配比为1:2.5～1:10。

4.根据权利要求1所述的一种一步发酵法制备泼尼松龙的方法，其特征在于，步骤一中所述的反应溶剂一为甲酸、冰醋酸、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、甲苯、二甲苯等的一种或几种混合。

5.根据权利要求1所述的一种一步发酵法制备泼尼松龙的方法，其特征在于，步骤一中所述的反应温度0～150℃。

6.根据权利要求1所述的一种一步发酵法制备泼尼松龙的方法，其特征在于，步骤二中所述的亚硝酸盐为亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸钙的一种或两种，所述的酸为盐酸、硫酸的一种或两种。

7.根据权利要求1所述的一种一步发酵法制备泼尼松龙的方法，其特征在于，步骤二中所述的式ii化合物与亚硝酸盐的摩尔配比为1:2～1:5，所述的式ii化合物与酸的配比为1:2～1:5。

8.根据权利要求1所述的一种一步发酵法制备泼尼松龙的方法，其特征在于，步骤二中所述的反应溶剂二为甲酸、冰醋酸、四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、乙二醇、丙酮等的一种或几种混合。

9.根据权利要求1所述的一种一步发酵法制备泼尼松龙的方法，其特征在于，步骤二中所述的反应温度0～150℃。

技术总结本发明公开了一种17β‑羧酸甾体化合物的制备方法，采用简单的水解反应，优选原料和控制工艺参数等，反应条件温和，环境友好，易操作，成本低，收率高。该工艺更具有产业化价值，能够有效控制副反应，提高反应收率和质量；工艺设计中不存在涉及高危反应，易于实现工业化；不存在高污染，减轻了环保压力。技术研发人员：刘红,周楷兰,申玉良,曹春宇,王力,龙可栋,申洁,肖彦,宁志欧受保护的技术使用者：湖南玉新药业有限公司技术研发日：技术公布日：2024/8/20