一种氘代吡啶酮化合物及其制备方法与应用与流程

本发明属于化学药物，涉及一种氘代吡啶酮化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，及其制备方法与应用。作为一种pcsk9抑制剂，以及使用其治疗多种特定疾病或病状的方法。

背景技术：

1、前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin型9(proprotein convertase subtilisin/kexin type9，pcsk9)，也称作神经细胞凋亡调节转化酶1(narc-1)，是丝氨酸蛋白酶的枯草杆菌蛋白酶(s8)家族中的激素原-前蛋白转化酶，其表达于具有增殖和分化能力的细胞中，包括肝细胞、肾间质细胞、回肠与结肠上皮细胞和胚胎端脑神经元等。研究发现pcsk9在肝细胞和神经细胞的分化中发挥作用，其不仅可以特异性作用于胆固醇生物合成或摄取，而且循环pcsk9可以直接与肝细胞表面低密度脂蛋白受体(ldlr)结合，与ldlr一起被肝细胞吞噬，促进ldlr在肝细胞中降解，阻碍ldlr的循环使用，从而增加血浆中ldl胆固醇(ldl-c)的含量，而ldl-c表达升高与人类血脂异常及心血管相关疾病密切相关。

2、目前正在进行关于抑制pcsk9的功能或抑制pcsk9的生成的研究。例如，已经报道了用导向pcsk9的单克隆抗体抑制其功能，通过rna干扰抑制pcsk9的生成等尝试。然而，对于心血管疾病患者，需要有效的小分子抑制剂来抑制pcsk9的功能。

技术实现思路

1、鉴于现有技术存在的问题，本技术提供一种通式(i)所示的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，及其制备方法与应用。作为一种pcsk9抑制剂，以及使用其治疗多种特定疾病或病状的方法。

2、第一方面，本技术提供一种通式(i)所示的化合物，或其或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐：

3、

4、第二方面，本发明还提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的上述任一项所述的化合物或其药物可接受的盐和药物可接受的载体。

5、第三方面，本发明还提供一种治疗有效量的上述所述的化合物或其药物可接受的盐在制备用于治疗病况的药物中的用途，所述疾病是pcsk9抑制剂相关疾病，具体地，所述病况选自高胆固醇血症等病症。

6、具体地，本发明通过以下技术方案来实现：

7、一种通式(i)所示的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，包括：

8、

9、其中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18、r19、r20各自选自氢或氘；同时，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18、r19、r20至少有一个选自氘。

10、作为本发明的一种优选技术方案，r1选自氘，r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18、r19、r20各自选自氢或氘。

11、作为本发明的一种优选技术方案，r5选自氘，r1、r2、r3、r4、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18、r19、r20各自选自氢或氘。

12、作为本发明的一种优选技术方案，r18、r19之一或全部选自氘，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r20各自选自氢或氘。

13、作为本发明的一种优选技术方案，所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，选自：

14、

15、

16、作为本发明的一种优选技术方案，所述药学上可接受的盐是指所述化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐与药学上可接受的酸或碱制备。

17、本发明进一步提供了一种药物组合物，其特征在于，包含治疗有效量的所述化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐和药物可接受的载体。

18、本发明进一步提供了所述化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐的医药用途，具体地，在制备用于治疗疾病的药物中的用途，所述疾病为pcsk9抑制剂相关疾病，具体选自高胆固醇血症等病症。

19、为清楚起见，本文定义了在化合物的描述中所使用的通用术语。

20、除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。

21、术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与药学上可接受的酸或碱制备。

22、除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。

23、本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。

24、本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(r)-和(s)-对映体、非对映异构体、(d)-异构体、(l)-异构体，阻转异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，所述混合物例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。

25、可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(r)-和(s)-异构体，以及d和l异构体，阻转异构体等。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。

26、本发明化合物分子的原子可以是同位素，通过同位素衍生化通常可以延长半衰期、降低清除率、代谢稳定和提高体内活性等效果。并且，包括一个实施方案，其中至少一个原子被具有相同原子数(质子数)和不同质量数(质子和中子和)的原子取代。本发明化合物中包括的同位素的实例包括氢原子、碳原子、氮原子、氧原子、磷原子、硫原子、氟原子、氯原子，其分别包括2h、3h、13c、14c、15n、17o、18o、31p、32p、35s、18f、36cl。特别的是，随其衰退而发射辐射的放射性同位素例如3h或14c可用于药物制剂或者体内化合物的局部解剖学检验。稳定的同位素既不随其量衰减或变化，也不具有放射性，因此其可以安全使用。当构成本发明化合物分子的原子是同位素时，通过用包含相应同位素的试剂替代合成中所用的试剂，可以根据通用方法转化同位素。

27、本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氘(2h)，碘-125(125i)或c-14(14c)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。

28、进一步地，本发明的化合物一个或多个氢原子上被同位素氘(2h)取代，本发明化合物氘代后，具有延长半衰期、降低清除率、代谢稳定和提高体内活性等效果。

29、所述同位素衍生物的制备方法通常包括：相转移催化方法。例如，优选的氘化方法采用相转移催化剂(例如，四烷基铵盐，nbu4hso4)。使用相转移催化剂交换二苯基甲烷化合物的亚甲基质子，导致比在酸(例如，甲磺酸)存在下用氘化硅烷(例如三乙基氘化甲硅烷)或用路易斯酸如三氯化铝采用氘化硼酸钠还原而引入较高的氘。

30、术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂载体或介质，代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考remington：thescience and practice of pharmacy，21st ed.，lippincott，williams＆wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。

31、术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。

32、针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。

33、术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。

34、“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。

35、本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。