一种高品质阿哌沙班片及其制备方法与流程

本发明属于阿哌沙班药物，具体涉及一种高品质阿哌沙班片及其制备方法。

背景技术：

1、阿哌沙班(apixaban)是一种口服抗凝血药，是一种新型口服xa因子抑制剂，一种用于预防和治疗血栓的药品。阿哌沙班片是一种含有阿哌沙班作为有效成分的固体制剂，通常由药物层和包衣层组成。药物层包含阿哌沙班和其他辅料，如填充剂、粘合剂、润滑剂等。包衣层用于保护药物层，提高稳定性和溶出性，以及改善外观和口感。

2、目前，已有多种阿哌沙班片的制备方法被公开或申请专利，例如：cn102667973a，公开了一种通过湿法造粒、干燥、压片和包衣的方法制备阿哌沙班片的工艺流程。cn103282074a，公开了一种通过直接压片法制备阿哌沙班片的方法，该方法不需要湿法造粒和干燥步骤，简化了工艺流程，降低了成本。cn104236722a，公开了一种通过干法混合、挤出造粒、干燥、压片和包衣的方法制备阿哌沙班片的工艺流程，该方法可以提高造粒效率和均匀性，改善药物层的物理性质。

3、尽管现有技术中已有多种阿哌沙班片的制备方法被公开或申请专利，但是这些方法仍然存在一些不足之处，例如：cn102667973a的湿法造粒和干燥步骤会导致阿哌沙班的结晶形态发生变化，影响其溶出性能和稳定性。cn103282074a的直接压片法虽然简化了工艺流程，但是对辅料的选择和配比有较高的要求，否则会影响药物层的压缩性能和均匀性。cn104236722a的挤出造粒步骤会引入高温和剪切力，可能导致阿哌沙班的降解或氧化。

4、综上，如何克服上述现有技术的不足之处，提高阿哌沙班片的质量和生产效率，是本领域技术人员亟待解决的问题。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种高品质阿哌沙班片的制备方法，本发明仅以阿哌沙班、无水乳糖、崩解剂、助流剂和润滑剂为原料，通过适量的配比和优化的工艺，解决了阿哌沙班片制备方法复杂，所得产品稳定性差、溶出度较低、有关物质高的问题。

2、为实现上述目的，本发明提供一种高品质阿哌沙班片的制备方法，包括以下步骤：

3、(1)将阿哌沙班、无水乳糖、崩解剂、助流剂和润滑剂混合均匀；

4、(2)将所得混合物干法制粒，收集制粒产物先用80目振荡网筛预整粒，再用80目筛余物以20目振荡网筛终整粒，直至粒径在20-80目之间的颗粒占到总颗粒质量的70％以上；

5、(3)收集干法制粒后的物料加入硬脂酸镁混合均匀，压片，得到阿哌沙班片片芯；

6、(4)用包衣液对所得阿哌沙班片片芯进行包衣，即得阿哌沙班片。

7、在一优选的实施方式中，步骤(1)中，所述阿哌沙班、无水乳糖、崩解剂、助流剂和润滑剂的质量比为(0.2-0.5)：(4-9)：(3-9)：(0.03-1)：(0.1-0.5)；优选的，所述阿哌沙班、无水乳糖、崩解剂、助流剂和润滑剂的质量比为(0.2-0.3)：(4-6)：(4-6)：(0.05-0.08)：(0.2-0.5)；更优选的，所述阿哌沙班、无水乳糖、崩解剂、助流剂和润滑剂的质量比为0.251：5：4.4：0.05：0.5。

8、在一优选的实施方式中，步骤(1)中，所述阿哌沙班粒径d90<20μm；所述无水乳糖干燥失重低于1.0％。

9、在一优选的实施方式中，步骤(1)中，所述崩解剂包括微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。

10、在一优选的实施方式中，步骤(1)中，所述助流剂包括二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或多种。

11、在一优选的实施方式中，步骤(1)中，所述润滑剂包括十二烷基硫酸钠、硬脂酸、聚乙二醇中的一种或多种。

12、在一优选的实施方式中，步骤(2)具体操作方法包括以下步骤：干法制粒机安装上80目(1.2mm)预整粒、20目(0.85mm)终整粒筛网，三元旋振筛安装上20目、80目筛网。连接装有预混物料的混合料斗，将预混物料抽进干法制粒机，设置油压力8.0mpa，压轮转速20rpm，搅拌转速20.0r/min、输料速度40r/min(进料斗观察窗观察无明显物料时，速度增加至50rpm/min)、压轮间距1.00mm、破碎转速80.0r/min、预整粒转速80.0r/min、终整粒转速60.0-80.0r/min(根据剩余物料量适当调整终整粒转速)，开启压轮定位，开始干法制粒，同时开启冷却水泵和s49-1000-2s三元旋振筛，旋振筛参数：吸料时间：5.0秒，底阀延时：1.0秒，反吹延时：1.0秒，放料时间：1.0秒，反吹时间：1.0秒，料位延时：1.0秒；第一次制粒后，清理干法制粒机和三元旋振筛，将收集到的颗粒与过筛收集的20目以上及80目以下的颗粒加入干法制粒机中循环制粒，最终收集到粒径在20-80目之间的颗粒占到总颗粒质量的70％以上，即可完成制粒。

13、在一优选的实施方式中，步骤(3)中，所述干法制粒后的物料和硬脂酸镁的质量比为(9-12)：(0.02-1)；优选的，所述干法制粒后的物料和硬脂酸镁的质量比为(9-10)：(0.03-0.08)；更优选的，所述干法制粒后的物料和硬脂酸镁的质量比为9.75：0.05。

14、在一优选的实施方式中，步骤(3)中，所述压片采用平斜冲。

15、在一优选的实施方式中，步骤(3)中，所述阿哌沙班片片芯平均硬度2.5-3.5kg，重量差异±5％，脆碎不大于0.8％。

16、在一优选的实施方式中，步骤(4)中，所述包衣液和所述阿哌沙班片片芯的质量比为(0.03-0.05)：1；优选的，所述包衣液和所述阿哌沙班片片芯的质量比为0.04：1。

17、在一优选的实施方式中，步骤(4)中，整个包衣过程中产品温度不超过50℃，包衣液使用过程中呈缓慢匀速搅动状态，尽量不起沫或少起沫。

18、在一优选的实施方式中，所述包衣液由以下方法制备得到：

19、将羟丙甲纤维素(e15)、一水乳糖、二氧化钛、三醋精和三氧化二铁混合均匀，得到包衣预混剂；

20、将包衣预混剂缓慢加入搅拌状态下的纯化水中，搅拌均匀，过200目钢丝筛网过滤，即得。

21、在一优选的实施方式中，步骤(4)中，所述包衣预混剂中羟丙甲纤维素(e15)、一水乳糖、二氧化钛、三醋精和三氧化二铁的质量比为(1.1-1.7)：(1.1-1.5)：(0.1-1)：(0.1-1)：(0.1-0.5)；优选的，所述羟丙甲纤维素(e15)、一水乳糖、二氧化钛、三醋精和三氧化二铁的质量比为(1.3-1.5)：(1.2-1.4)：(0.5-1)：(0.3-0.5)：(0.1-0.3)；更优选的，所述羟丙甲纤维素(e15)、一水乳糖、二氧化钛、三醋精和三氧化二铁的质量比为1.40：1.30：0.75：0.35：0.20。

22、在一优选的实施方式中，步骤(4)中，所述纯化水和包衣预混剂的质量比为1：(0.1-0.2)；优选的，所述纯化水和包衣预混剂的质量比为1：0.15。

23、本发明的另一目的在于提供上述任意一种方法制备得到的高品质阿哌沙班片。经检测本发明方法制备得到的阿哌沙班片具有高溶出度且产品质量优异，稳定性可靠，各批间差异很小，展现了出色的药物溶出性能。

24、与现有技术相比，本发明的技术方案具有如下优点：

25、1、本发明提供的阿哌沙班片的制备方法简单，易于生产，采用该方法制备得到的阿哌沙班片稳定性好，有关物质低。

26、2、本发明采用干法制粒对阿哌沙班进行制粒操作，其原因在于干法制粒工艺流程更简单，操作更方便，相比湿法制粒，能够减少能源消耗，降低环境污染。通过对阿哌沙班原辅料进行制粒能够更好地控制颗粒的大小和形状，可以生产出均匀、稳定的药物颗粒以达到良好的药物溶出表现和控制有关物质的目的，同时解决了阿哌沙班和辅料颗粒混合后均匀性差的问题。

27、3、本发明通过控制阿哌沙班原料药粒径d90小于20μm、限定了20-80目占颗粒总质量的70％以上，以使得成品在不同介质的溶出表现中表现稳定且快速。