用于医药中间体的多卤代吡啶化合物及其合成方法与流程

本发明属于有机合成，尤其涉及一种用于医药中间体的多卤代吡啶化合物及其合成方法。

背景技术：

1、吡啶化合物具有广泛的生物活性和药理活性，是天然产物的重要骨架之一，广泛应用于药物、荧光探针、有机材料中。目前应用最多的是含氟的吡啶化合物，该类化合物与手性物质连接具有现代农药和医药领域新药合成的三大特征，即含氟、杂环、手性。吡啶类含氯、含溴化合物是吡啶类含氟化合物合成的中间体原料，因此，卤代吡啶化合物特别是氯代吡啶和溴代吡啶的合成在医药合成中具有重要作用。

2、卤代吡啶已成为如今农药开发的热点，而最早合成的吡啶类农药是在1955年由ici公司开发的敌草快和1958年开发的百草枯，随着有机合成与农药分子设计技术的发展，多种含卤代吡啶结构的农药相继问世。如合成毒死蜱、绿草定的重要中间体3,5,6-三氯吡啶-2-酚，除草剂炔草酯、氧氟乙禾灵、吡氟乙禾灵的关键中间体2,3-二氟-5-氯吡啶。开发新的中间体，特别是多卤代化合物，是本领域技术人员的重要工作。

3、现有卤代吡啶化合物合成方法操作繁琐、安全隐患大、副产物种类多且含量高、产品不易分离、后续处理工作量大等问题。采用间隙反应，每批料结束后均需要转料、再投料等增加工作量等缺点。因此，开发适用于多卤代化合物合成，且合成方法简单，安全性好，连续性高的合成工艺是本领域亟待解决的问题。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明提供了一种用于医药中间体的多卤代吡啶化合物及其合成方法。本发明通过构建连续合成系统实现3-溴-5-氯-6-氟-2,4-二甲基吡啶的合成，操作简便、连续性高、安全性好，且整个合成过程条件温和，具有更优的经济价值。

2、本发明的技术方案如下：

3、本发明第一方面提供了一种用于医药中间体的多卤代吡啶化合物，所述卤代吡啶化合物为3-溴-5-氯-6-氟-2,4-二甲基吡啶，其分子结构如下：

4、

5、本发明第二方面提供了一种上述第一方面所述用于医药中间体的多卤代吡啶化合物的合成方法，所述合成方法按如下路线进行：

6、

7、所述合成方法包括如下步骤：

8、s1：将5-溴-4,6-二甲基吡啶-2-胺与浓盐酸混合后，再与过氧化氢溶液混合反应后，淬灭反应，调ph，沉淀，过滤，洗涤，重结晶，得到中间产物ⅱ，即5-溴-4,6-二甲基吡啶-2-胺；

9、s2：将中间产物ⅱ与氟化试剂混合后，与亚硝酸化合物混合发生重氮化反应，得到3-溴-5-氯-6-氟-2,4-二甲基吡啶iii。

10、优选地，步骤s1的具体方法包括：

11、将5-溴-4,6-二甲基吡啶-2-胺与浓盐酸加入容器a中混合，将过氧化氢溶液加入容器b，然后用蠕动泵ⅰ、蠕动泵ⅱ，分别将容器a和容器b中溶液经管道输送至t型微混合器c中混合，并进入管式反应器d中进行氯代反应，反应液流入接收瓶e，取出接收瓶淬灭反应后，调ph，沉淀，过滤，洗涤，重结晶，得到中间产物ⅱ。

12、优选地，蠕动泵ⅰ的流速为10～50ml/min；蠕动泵ⅱ的流速为2～12ml/min；所述调ph是用氢氧化钠溶液调节至10～11。

13、优选地，步骤s1中，所述5-溴-4,6-二甲基吡啶-2-胺与浓盐酸的质量体积比g/ml为1：1～10；所述浓盐酸的质量分数为36～38％；所述5-溴-4,6-二甲基吡啶-2-胺与浓盐酸混合的温度控制在-10℃～0℃。

14、优选地，步骤s1中，所述5-溴-4,6-二甲基吡啶-2-胺与过氧化氢的摩尔比为1:1～6.5；所述过氧化氢的质量浓度为30％；所述混合反应的温度为10～20℃，时间为0.5～2min。

15、优选地，步骤2的具体方法包括：将步骤s1得到的中间产物ⅱ与氟化试剂加入容器f中混合，将亚硝酸化合物加入溶液g，然后用蠕动泵ⅲ、蠕动泵ⅳ，分别将容器f和容器g中的溶液经管道输送至反应瓶h，混合反应，得到3-溴-5-氯-6-氟-2,4-二甲基吡啶。

16、优选地，所述蠕动泵ⅲ的流速为10～50ml/min；所述蠕动泵ⅳ的流速为5～10ml/min。

17、优选地，步骤s2中，所述中间产物ⅱ与氟化试剂的质量体积比g/ml为1：1～15；所述氟化试剂包括氟化氢吡啶或氟硼酸中的一种；所述中间产物ⅱ与氟化试剂的混合温度为0～5℃。

18、优选地，所述中间产物ⅱ与亚硝酸化合物的摩尔比为1：2～8。

19、优选地，所述亚硝酸化合物为亚硝酸叔丁酯、亚硝酸钠水溶液中的一种。

20、优选地，步骤s2中，所述重氮化反应的时间为20～60min。

21、本发明有益的技术效果在于：

22、(1)本发明构建的反应系统通过控制蠕动泵进料，同时借助混合器及反应器，能使物料快速完全反应，反应体系中，物料能保持良好的流动性，具有理想的反应性，减少了副反应的发生。

23、(2)本发明所述装置对反应过程有固体析出的反应也适用，开拓了连续流反应适用的新类型。

24、(3)本发明所述合成方法可以放大至公斤级，可以高效大量制备的3-溴-5-氯-6-氨基-2,4-二甲基吡啶，并且为类似化合物的制备提供了可靠参考。

技术特征：

1.一种用于医药中间体的多卤代吡啶化合物，其特征在于，所述多卤代吡啶化合物为3-溴-5-氯-6-氟-2,4-二甲基吡啶，其分子结构如下：

2.一种权利要求1所述用于医药中间体的多卤代吡啶化合物的合成方法，其特征在于，所述合成方法按如下路线进行：

3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤s1的具体方法包括：

4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，蠕动泵ⅰ的流速为10～50ml/min；蠕动泵ⅱ的流速为2～12ml/min；所述调ph是用氢氧化钠溶液调节至10～11。

5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤s1中，所述5-溴-4,6-二甲基吡啶-2-胺与浓盐酸的质量体积比g/ml为1：1～10；所述浓盐酸的质量分数为36～38％；所述5-溴-4,6-二甲基吡啶-2-胺与浓盐酸混合的温度控制在-10℃～0℃。

6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤s1中，所述5-溴-4,6-二甲基吡啶-2-胺与过氧化氢的摩尔比为1:1～6.5；所述过氧化氢的质量浓度为30％；所述混合反应的温度为10～20℃，时间为0.5～2min。

7.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤2的具体方法包括：将步骤s1得到的中间产物ⅱ与氟化试剂加入容器f中混合，将亚硝酸化合物加入溶器g，然后用蠕动泵ⅲ、蠕动泵ⅳ，分别将容器f和容器g中的溶液经管道输送至反应瓶h，混合反应，得到3-溴-5-氯-6-氟-2,4-二甲基吡啶。

8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述蠕动泵ⅲ的流速为10～50ml/min；所述蠕动泵ⅳ的流速为5～10ml/min。

9.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤s2中，所述中间产物ⅱ与氟化试剂的质量体积比g/ml为1：1～15；所述氟化试剂包括氟化氢吡啶或氟硼酸中的一种；所述中间产物ⅱ与氟化试剂的混合温度为0～5℃；

10.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤s2中，所述重氮化反应的时间为20～60min。

技术总结本发明公开了一种用于医药中间体的多卤代吡啶化合物及其合成方法。本发明所述化合物的合成方法为：将5‑溴‑4,6‑二甲基吡啶‑2‑胺与浓盐酸混合后，再与过氧化氢溶液混合反应后，淬灭反应，调pH，沉淀，过滤，洗涤，重结晶，得到中间产物Ⅱ，即5‑溴‑4,6‑二甲基吡啶‑2‑胺；然后将中间产物Ⅱ与氟化试剂混合后，与亚硝酸化合物混合发生重氮化反应，得到3‑溴‑5‑氯‑6‑氟‑2,4‑二甲基吡啶。本发明通过构建连续合成系统，实现3‑溴‑5‑氯‑6‑氟‑2,4‑二甲基吡啶的合成，操作简便、连续性高、安全性好，且整个合成过程条件温和，具有更优的经济价值。技术研发人员：张锐豪,郦荣浩,杨兴义,许惠敏,倪强,彭雅兰受保护的技术使用者：上海毕得医药科技股份有限公司技术研发日：技术公布日：2024/9/2