FCRN抗体及其使用方法与流程

背景技术：

1、治疗性蛋白质(例如治疗性抗体)已快速成为用于免疫性疾病患者的临床上重要的药物类别。

技术实现思路

1、本发明特征在于针对人新生儿fc受体(fcrn)的新颖抗体。这些抗-fcrn抗体可用于(例如)促进受试者中自身抗体的清除，抑制受试者中的抗原呈递，阻止受试者中的免疫应答例如阻断基于免疫复合体的免疫应答激活，或治疗受试者中的免疫疾病(例如自身免疫疾病)。

2、在一个方面，本发明特征在于与人fcrn结合的分离的抗体。该分离的抗体包含：(1)轻链可变区(其包括cdr l1、cdr l2、和cdr l3)以及(2)重链可变区(其包括cdr h1、cdrh2、和cdr h3)，其中该cdr l1具有一种序列，该序列相对于tgtgsdvgsynlvs(seq id no:1)的序列具有不超过两个氨基酸取代；该cdr l2具有一种序列，该序列相对于gdserps(seqid no:2)的序列具有不超过一个氨基酸取代；该cdr l3具有一种序列，该序列相对于ssyagsgiyv(seq id no:3)的序列具有不超过一个氨基酸取代；该cdr h1具有一种序列，该序列相对于tyamg(seq id no:4)、dyamg(seq id no:5)、或nyamg(seq id no:6)的序列具有不超过一个氨基酸取代；该cdr h2具有一种序列，该序列相对于sigssgaqtryads(seq idno:7)、sigasgsqtryads(seq id no:8)、sigasgaqtryads(seq id no:9)、或sigasggqtryads(seq id no:10)的序列具有不超过两个氨基酸取代；并且该cdr h3具有一种序列，该序列相对于laigdsy(seq id no:11)的序列具有不超过一个氨基酸取代。

3、在一些实施例中，该抗体以低于200、150、100、50、或40pm的kd结合人fcrn。

4、在一些实施例中，该抗体结合人fcrn的kd小于或等于一种抗体(其具有n022、n023、n024、n026、或n027的轻链可变区和重链可变区，并且进一步具有与其正在比较的抗体相同的fc区)的kd。

5、在另一个方面，本发明特征在于分离的抗体，该分离的抗体包含：(1)轻链可变区(其包括cdr l1、cdr l2、和cdr l3)以及(2)重链可变区(其包括cdr h1、cdr h2、和cdrh3)，其中该cdr l1具有x1gtgsdvgsynx2vs(seq id no:12)的序列，该cdr l2具有gdx3x4rps(seq id no:13)的序列，该cdr l3具有x5syx6gsgiyv(seq id no:14)的序列，该cdr h1具有z1yamg(seq id no:15)的序列，该cdr h2具有sigz2sgz3qtz4yads(seq id no:16)的序列，并且该cdr h3具有laz5z6dsy(seq id no:17)的序列，其中x1是极性或疏水性氨基酸，x2是疏水性氨基酸，x3是极性氨基酸，x4是极性或酸性氨基酸，x5是极性或疏水性氨基酸，x6是疏水性氨基酸，z1是极性或酸性氨基酸，z2是极性或疏水性氨基酸，z3是g、s或a，z4是碱性氨基酸，z5是疏水性或碱性氨基酸，并且z6是g、s、d、q或h，并且其中该抗体结合人fcrn的kd小于或等于一种抗体(其具有n026的轻链可变区和重链可变区，并且进一步具有与其正在比较的抗体相同的fc区)的kd。在一些实施例中，x1是t、a、s或i。在其他实施例中，x2是l或i。在一些实施例中，x3是s、n或t。在又其他实施例中，x4是q、e或n，x5是c、s、i或y。在一些实施例中，x6是a或v，z1是e、t、d或n。在另外的实施例中，z2是s或a。在一些实施例中，z4是k或r。在又其他实施例中，z5是i、l或h。

6、在另一个方面，本发明特征在于分离的抗体，该分离的抗体包含轻链可变区和重链可变区，该轻链可变区包括具有tgtgsdvgsynlvs(seq id no:1)的序列的cdr l1、具有gdserps(seq id no:2)的序列的cdr l2、以及具有ssyagsgiyv(seq id no:3)的序列的cdrl3，并且该重链可变区包括具有z1yamg(seq id no:15)的序列的cdr h1、具有sigz2sgz3qtryads(seq id no:18)的序列的cdr h2、以及具有laigdsy(seq id no:11)的序列的cdr h3，其中z1是t、d或n，z2是s或a，并且z3是g、s或a。

7、在一些实施例中，该分离的抗体包含具有tgtgsdvgsynlvs(seq id no:1)的序列的cdr l1、具有gdserps(seq id no:2)的序列的cdr l2、具有ssyagsgiyv(seq id no:3)的序列的cdr l3、具有tyamg(seq id no:4)的序列的cdr h1、具有sigssgaqtryads(seq idno:7)的序列的cdr h2、以及具有laigdsy(seq id no:11)的序列的cdr h3。

8、在一些实施例中，该分离的抗体包含具有tgtgsdvgsynlvs(seq id no:1)的序列的cdr l1、具有gdserps(seq id no:2)的序列的cdr l2、具有ssyagsgiyv(seq id no:3)的序列的cdr l3、具有dyamg(seq id no:5)的序列的cdr h1、具有sigasgsqtryads(seq idno:8)的序列的cdr h2、以及具有laigdsy(seq id no:11)的序列的cdr h3。

9、在一些实施例中，该分离的抗体包含具有tgtgsdvgsynlvs(seq id no:1)的序列的cdr l1、具有gdserps(seq id no:2)的序列的cdr l2、具有ssyagsgiyv(seq id no:3)的序列的cdr l3、具有nyamg(seq id no:6)的序列的cdr h1、具有sigasgaqtryads(seq idno:9)的序列的cdr h2、以及具有laigdsy(seq id no:11)的序列的cdr h3。

10、在其他实施例中，该分离的抗体包含具有tgtgsdvgsynlvs(seq id no:1)的序列的cdr l1、具有gdserps(seq id no:2)的序列的cdr l2、具有ssyagsgiyv(seq id no:3)的序列的cdr l3、具有tyamg(seq id no:4)的序列的cdr h1、具有sigasggqtryads(seq idno:10)的序列的cdr h2、以及具有laigdsy(seq id no:11)的序列的cdr h3。

11、在又其他实施例中，该分离的抗体包含具有tgtgsdvgsynlvs(seq id no:1)的序列的cdr l1、具有gdserps(seq id no:2)的序列的cdr l2、具有ssyagsgiyv(seq id no:3)的序列的cdr l3、具有tyamg(seq id no:4)的序列的cdr h1、具有sigasgsqtryads(seq idno:8)的序列的cdr h2、以及具有laigdsy(seq id no:11)的序列的cdr h3。

12、在一些实施例中，本发明的分离的抗体的轻链可变区具有一种序列，该序列与以下序列具有至少90％同一性

13、qsaltqpasvsgspgqsitisctgtgsdvgsynlvswyqqhpgkapklmiyg

14、dserpsgvsnrfsgsksgntasltisglqaedeadyycssyagsgiyvfgtg

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16、sspvkagvetttpskqsnnkyaassylsltpeqwkshksyscqvthegstvektvaptecs(seq idno:19)。

17、在一些实施例中，本发明的分离的抗体的重链可变区具有一种序列，该序列与以下序列具有至少90％同一性

18、evqllesggglvqpggslrlscaasgftfstyamgwvrqapgkglewvss

19、igssgaqtryadsvkgrftisrdnskntlylqmnslraedtavyycarlai

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26、在其他实施例中，本发明的分离的抗体的重链可变区具有一种序列，该序列与以下序列具有至少90％同一性

27、evqllesggglvqpggslrlscaasgftfsdyamgwvrqapgkglewvss

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35、在其他实施例中，本发明的分离的抗体的重链可变区具有一种序列，该序列与以下序列具有至少90％同一性

36、evqllesggglvqpggslrlscaasgftfsnyamgwvrqapgkglewvss

37、igasgaqtryadsvkgrftisrdnskntlylqmnslraedtavyycarlai

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43、tknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspg(seq id no:22)。

44、在一些实施例中，本发明的分离的抗体的重链可变区具有一种序列，该序列与以下序列具有至少90％同一性

45、evqllesggglvqpggslrlscaasgftfstyamgwvrqapgkglewvss

46、igasggqtryadsvkgrftisrdnskntlylqmnslraedtavyycarlai

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52、tknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspg(seq id no:23)。

53、在其他实施例中，本发明的分离的抗体的重链可变区具有一种序列，该序列与以下序列具有至少90％同一性

54、evqllesggglvqpggslrlscaasgftfstyamgwvrqapgkglewvss

55、igasgsqtryadsvkgrftisrdnskntlylqmnslraedtavyycarlai

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61、tknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspg(seq id no:24)。

62、在另一个方面，本发明特征在于一种包含轻链可变区和重链可变区的分离的抗体，其中该轻链可变区具有一种序列，该序列与以下序列具有至少90％同一性

63、qsaltqpasvsgspgqsitisctgtgsdvgsynlvswyqqhpgkapklmiyg

64、dserpsgvsnrfsgsksgntasltisglqaedeadyycssyagsgiyvfgtg

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66、sspvkagvetttpskqsnnkyaassylsltpeqwkshksyscqvthegstvektvaptecs(seq idno:19)；并且该重链可变区具有一种序列，该序列与以下序列具有至少90％同一性

67、evqllesggglvqpggslrlscaasgftfstyamgwvrqapgkglewvss

68、igssgaqtryadsvkgrftisrdnskntlylqmnslraedtavyycarlai

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74、tknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspg(seq id no:20)。

75、在另一个方面，本发明特征在于一种包含轻链可变区和重链可变区的分离的抗体，其中该轻链可变区具有一种序列，该序列与以下序列具有至少90％同一性

76、qsaltqpasvsgspgqsitisctgtgsdvgsynlvswyqqhpgkapklmiyg

77、dserpsgvsnrfsgsksgntasltisglqaedeadyycssyagsgiyvfgtg

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79、sspvkagvetttpskqsnnkyaassylsltpeqwkshksyscqvthegstvektvaptecs(seq idno:19)；并且该重链可变区具有一种序列，该序列与以下序列具有至少90％同一性

80、evqllesggglvqpggslrlscaasgftfsdyamgwvrqapgkglewvss

81、igasgsqtryadsvkgrftisrdnskntlylqmnslraedtavyycarlai

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87、tknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspg(seq id no:21)。

88、在另一个方面，本发明特征在于一种包含轻链可变区和重链可变区的分离的抗体，其中该轻链可变区具有一种序列，该序列与以下序列具有至少90％同一性

89、qsaltqpasvsgspgqsitisctgtgsdvgsynlvswyqqhpgkapklmiyg

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92、sspvkagvetttpskqsnnkyaassylsltpeqwkshksyscqvthegstvektvaptecs(seq idno:19)；并且该重链可变区具有一种序列，该序列与以下序列具有至少90％同一性

93、evqllesggglvqpggslrlscaasgftfsnyamgwvrqapgkglewvss

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101、在另一个方面，本发明特征在于一种包含轻链可变区和重链可变区的分离的抗体，其中该轻链可变区具有一种序列，该序列与以下序列具有至少90％同一性

102、qsaltqpasvsgspgqsitisctgtgsdvgsynlvswyqqhpgkapklmiyg

103、dserpsgvsnrfsgsksgntasltisglqaedeadyycssyagsgiyvfgtg

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105、sspvkagvetttpskqsnnkyaassylsltpeqwkshksyscqvthegstvektvaptecs(seq idno:19)；并且该重链可变区具有一种序列，该序列与以下序列具有至少90％同一性

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114、在又另一个方面中，本发明特征在于一种包含轻链可变区和重链可变区的分离的抗体，其中该轻链可变区具有一种序列，该序列与以下序列具有至少90％同一性

115、qsaltqpasvsgspgqsitisctgtgsdvgsynlvswyqqhpgkapklmiyg

116、dserpsgvsnrfsgsksgntasltisglqaedeadyycssyagsgiyvfgtg

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118、sspvkagvetttpskqsnnkyaassylsltpeqwkshksyscqvthegstvektvaptecs(seq idno:19)；并且该重链可变区具有一种序列，该序列与以下序列具有至少90％同一性

119、evqllesggglvqpggslrlscaasgftfstyamgwvrqapgkglewvss

120、igasgsqtryadsvkgrftisrdnskntlylqmnslraedtavyycarlai

121、gdsywgqgtmvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpep

122、vtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhk

123、psntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpe

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127、在一些实施例中，本发明的分离的抗体的重链可变区具有一种序列，该序列与seqid no:20-24中任一个的序列具有至少95％、97％、99％、或100％同一性。在其他实施例中，本发明的分离的抗体的轻链可变区具有一种序列，该序列与seq id no:19的序列具有至少95％、97％、99％、或100％同一性。

128、在一些实施例中，本发明的分离的抗体进一步包括氨基酸取代n297a(相对于seqid no:20-24中任一个的序列)。

129、在其他实施例中，该分离的抗体进一步包括氨基酸取代d355e和l357m(相对于seqid no:20-24中任一个的序列)。

130、在其他实施例中，本发明的分离的抗体进一步包括以下氨基酸取代中的任何一个或多个：a23v、s30r、l80v、a84t、e85d、a93v(相对于seq id no:20-24中任一个的序列)以及q38h、v58i、和g99d(相对于seq id no:19的序列)。

131、在又其他实施例中，本发明的分离的抗体在残基446处不含有c末端赖氨酸(相对于seq id no:20-24中任一个的序列)。

132、在一些实施例中，以上方面中任何一项所述的抗体与人fcrn结合的kd小于或等于以下抗体的kd：该抗体具有n022、n023、n024、n026、或n027的轻链可变区和重链可变区并且还具有与其正在比较的抗体相同的fc区。例如，在特定的kd测定中，抗体的kd小于200、150、100、50、或40pm。

133、分配给本文所述的任何分离的抗体的互补决定区(cdr)和框架区(fr)的氨基酸位置根据kabat(sequences of proteins of immunological interest[具有免疫学意义的蛋白质的序列]，第5版，public health service,national institutes of health[美国国立卫生研究院公共卫生服务部门]，bethesda,md[马里兰州贝塞斯达](1991))的eu指数来定义。

134、在另一个方面，本发明特征在于一种包含轻链可变区和重链可变区的分离的抗体，其中该轻链可变区具有以下序列

135、qsaltqpasvsgspgqsitisctgtgsdvgsynlvswyqqhpgkapklmiyg

136、dserpsgvsnrfsgsksgntasltisglqaedeadyycssyagsgiyvfgtg

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138、sspvkagvetttpskqsnnkyaassylsltpeqwkshksyscqvthegstvektvaptecs(seq idno:19)；并且该重链可变区具有以下序列evqllesggglvqpggslrlscaasgftfstyamgwvrqapgkglewvssigssgaqtryadsvkgrftisrdnskntlylqmnslraedtavyycarlaigdsywgqgtmvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyastyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsrdeltknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspg(seq id no:20)。

139、在另一个方面，本发明特征在于一种包含轻链可变区和重链可变区的分离的抗体，其中该轻链可变区具有以下序列

140、qsaltqpasvsgspgqsitisctgtgsdvgsynlvswyqqhpgkapklmiyg

141、dserpsgvsnrfsgsksgntasltisglqaedeadyycssyagsgiyvfgtg

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144、在另一个方面，本发明特征在于一种包含轻链可变区和重链可变区的分离的抗体，其中该轻链可变区具有以下序列

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146、dserpsgvsnrfsgsksgntasltisglqaedeadyycssyagsgiyvfgtg

147、tkvtvlgqpkaapsvtlfppsseelqankatlvclisdfypgavtvawkad

148、sspvkagvetttpskqsnnkyaassylsltpeqwkshksyscqvthegstvektvaptecs(seq idno:19)；并且该重链可变区具有以下序列evqllesggglvqpggslrlscaasgftfsnyamgwvrqapgkglewvssigasgaqtryadsvkgrftisrdnskntlylqmnslraedtavyycarlaigdsywgqgtmvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyastyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspg(seq id no:22)。

149、在另一个方面，本发明特征在于一种包含轻链可变区和重链可变区的分离的抗体，其中该轻链可变区具有以下序列

150、qsaltqpasvsgspgqsitisctgtgsdvgsynlvswyqqhpgkapklmiyg

151、dserpsgvsnrfsgsksgntasltisglqaedeadyycssyagsgiyvfgtg

152、tkvtvlgqpkaapsvtlfppsseelqankatlvclisdfypgavtvawkad

153、sspvkagvetttpskqsnnkyaassylsltpeqwkshksyscqvthegstvektvaptecs(seq idno:19)；并且该重链可变区具有以下序列evqllesggglvqpggslrlscaasgftfstyamgwvrqapgkglewvssigasggqtryadsvkgrftisrdnskntlylqmnslraedtavyycarlaigdsywgqgtmvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyastyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspg(seq id no:23)。

154、在又另一个方面，本发明特征在于一种包含轻链可变区和重链可变区的分离的抗体，其中该轻链可变区具有以下序列

155、qsaltqpasvsgspgqsitisctgtgsdvgsynlvswyqqhpgkapklmiyg

156、dserpsgvsnrfsgsksgntasltisglqaedeadyycssyagsgiyvfgtg

157、tkvtvlgqpkaapsvtlfppsseelqankatlvclisdfypgavtvawkad

158、sspvkagvetttpskqsnnkyaassylsltpeqwkshksyscqvthegstvektvaptecs(seq idno:19)；并且该重链可变区具有以下序列evqllesggglvqpggslrlscaasgftfstyamgwvrqapgkglewvssigasgsqtryadsvkgrftisrdnskntlylqmnslraedtavyycarlaigdsywgqgtmvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyastyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspg(seq id no:24)。

159、在以上方面中任一项所述的一些实施例中，本发明的分离的抗体是单克隆抗体。在一些实施例中，该分离的抗体是igg1。在一些实施例中，该分离的抗体包括λ轻链。在一些实施例中，该分离的抗体包括κ轻链。在一些实施例中，该分离的抗体的fc区上的糖基化位点是唾液酸化的(例如二唾液酸化的)。

160、在以上方面中任一项所述的一些实施例中，本发明的分离的抗体是人源化抗体或完全人源抗体。

161、在一些实施例中，该分离的抗体以1-100、5-150、5-100、5-75、5-50、10-50、或10-40pm的kd结合至人fcrn。

162、在一些实施例中，本发明的分离的抗体结合啮齿动物(例如小鼠或大鼠)的fcrn。在一些实施例中，本发明的分离的抗体以小于200、150、100、50、或40pm的kd结合啮齿动物(例如小鼠或大鼠)的fcrn。

163、在另一个方面，本发明特征在于编码本文所述的任何分离的抗体的核酸分子。

164、在又另一个方面，本发明特征在于含有编码本文所述的任何抗体的核酸分子的载体。

165、在另一个方面，本发明特征在于表达本文所述的任何分离的抗体的宿主细胞。该宿主细胞包括编码本文所述的任何分离的抗体的核酸分子或含有编码本文所述的任何分离的抗体的核酸分子的载体，其中该核酸分子或载体由该宿主细胞表达。

166、在一些实施例中，该宿主细胞是中国仓鼠卵巢(cho)细胞。在一些实施例中，该宿主细胞是sp2细胞或ns0细胞。

167、在另一个方面，本发明特征在于制备本文所述的任何分离的抗体的方法。该方法包括：a)提供宿主细胞，其包括编码本文所述的任何分离的抗体的核酸分子或含有编码本文所述的任何分离的抗体的核酸分子的载体，并且b)在允许形成抗体的条件下在该宿主细胞中表达该核酸分子或载体。

168、在一些实施例中，该方法包括从宿主细胞中回收抗体的步骤，例如浓度为约1-100、1-50、1-25、2-50、5-50、或2-20mg/ml。

169、在其他实施例中，该方法中使用的宿主细胞是cho细胞。

170、在另一个方面，本发明特征在于包含本文所述的任何分离的抗体和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。

171、在一些实施例中，药物组合物包含治疗有效剂量的量的抗体。

172、在另一个方面，本发明特征在于增加受试者中igg分解代谢的方法。在另一个方面，本发明特征在于减少受试者中的自身抗体的方法。在又另一个方面，本发明特征在于治疗或减少受试者中基于免疫复合体的免疫应答激活的方法。这些方法包括向受试者给予本文所述的任何分离的抗体或包含本文所述的任何分离的抗体的药物组合物。

173、在一些实施例中，受试者中的免疫应答是急性或慢性免疫应答。

174、在一些实施例中，受试者具有选自下组的医学病症或者急性免疫应答被选自下组的医学病症激活，该组由以下各项组成：寻常天疱疮、狼疮肾炎、重症肌无力、格-巴二氏综合征、抗体介导的排斥、重大抗磷脂抗体综合征、免疫复合体介导的血管炎、肾小球炎、离子通道病、视神经脊髓炎、自身免疫性听力损失、特发性血小板减少性紫癜(itp)、自身免疫性溶血性贫血(aiha)、免疫性嗜中性粒细胞减少症、扩张型心肌病、以及血清病。

175、在一些实施例中，受试者具有选自下组的医学病症或者慢性免疫应答被选自下组的医学病症激活，该组由以下各项组成：慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经疾病(cidp)、全身性狼疮、适用于急性治疗的慢性疾病形式、反应性关节病、原发性胆汁性肝硬化、溃疡性结肠炎、以及抗中性粒细胞胞浆抗体(anca)相关性血管炎。

176、在一些实施例中，受试者具有自身免疫疾病或免疫应答被自身免疫疾病激活。具体地，该自身免疫疾病选自下组，该组由以下各项组成：斑秃、强直性脊柱炎、抗磷脂综合征、青铜色皮肤病(addison's disease)、溶血性贫血、自身免疫性肝炎、肝炎、白塞氏病(behcets disease)、大疱性类天疱疮、心肌病、口炎性腹泻-皮炎、慢性疲劳免疫功能障碍综合征、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经疾病、变应性肉芽肿性血管炎(churg-strausssyndrome)、瘢痕性类天疱疮、局限性硬皮病(crest综合征)、冷凝集素病、克罗恩氏病、皮肌炎、盘状狼疮、原发性混合型冷球蛋白血症、纤维肌痛、纤维肌炎、格雷夫斯病、桥本氏甲状腺炎、甲状腺功能减退症、炎症性肠病、自身免疫性淋巴增生综合征、特发性肺纤维化、iga肾病、胰岛素依赖性糖尿病、幼年型关节炎、扁平苔藓、狼疮、美尼尔氏病(ménière'sdisease)、混合性结缔组织病、多发性硬化症、恶性贫血、结节性多动脉炎、多软骨炎、多腺性综合征、风湿性多肌痛、多发性肌炎、原发性无丙种球蛋白血症、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、雷诺氏现象、莱特尔氏综合征、风湿热、类风湿关节炎、结节病、硬皮病、肖格伦综合征、僵人综合征、大动脉炎、颞动脉炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癜风、以及韦格纳氏肉芽肿病。

177、定义

178、本文中的术语“抗体”以最广泛的含义使用，并且涵盖各种抗体结构，包括但不限于单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体(例如双特异性抗体)和抗体片段，只要它们表现出fcrn抗原结合活性即可。

179、“抗体片段”包含完整抗体的一部分，优选完整抗体的抗原结合区或可变区。抗体片段的实例包括fab、fab’、f(ab’)2和fv片段、双抗体、线性抗体、单链抗体分子和多特异性抗体。

180、如本文所用，术语“分离的抗体”是指已经从其生产性宿主细胞环境的组分中分离和/或回收的抗体。其生产性宿主细胞环境的污染物组分是会干扰抗体的研究、诊断或治疗用途的物质。污染物组分可以包括酶、激素和其他蛋白质或非蛋白质溶质。在一些实施例中，将抗体纯化(1)至大于95重量％的抗体(如通过例如lowry方法确定的)，并且在一些实施例中大于99重量％；(2)至足以通过使用例如旋转杯式测序仪获得n末端或内部氨基酸序列的至少15个残基的程度，或(3)至同质，在还原或非还原条件下使用例如考马斯蓝或银染通过sds-page确定的。分离的抗体包含重组细胞内的原位抗体。然而，通常通过至少一个纯化步骤制备分离的抗体。如按照fda“工业指导(guidance for industry)”文件推荐进行的基于elisa的hcp测定法确定的，分离的抗体的药物制剂通常具有小于250ppm(例如，小于200ppm、150ppm、100ppm)的宿主细胞蛋白(hcp)。

181、如本文所用，术语“单克隆抗体”是指从基本上同质的抗体群体获得的抗体，即群体中的各个抗体具有相同的一级序列，除了可能以少量存在的天然发生的突变。单克隆抗体是高度特异性的并针对单个抗原位点(即人fcrn上的表位)。与通常包括针对不同表位的不同抗体的多克隆抗体制剂相反，每个单克隆抗体针对抗原上的单个表位。修饰语“单克隆”表示抗体的特征是从基本上同质的抗体群体获得，并且不被解释为需要通过任何特定方法产生抗体。

182、如本文所用，术语“可变区”和“可变结构域”是指抗体的轻链和重链的部分，包括互补决定区(cdr，例如cdr l1、cdr l2、cdr l3、cdr h1、cdr h2和cdr h3)和框架区(fr)的氨基酸序列。根据本发明使用的方法，分配给cdr和fr的氨基酸位置根据kabat(sequencesofproteins of immunological interest[具有免疫学意义的蛋白质的序列]，第5版，public health service，national institutes of health[美国国立卫生研究院公共卫生服务部门]，bethesda，md[马里兰州贝塞斯达]，(1991))来定义。使用该编号系统，实际的线性氨基酸序列可以包含与可变区的cdr(在此进一步定义的)或fr(在此进一步定义的)的缩短或插入对应的更少或另外的氨基酸。例如，重链可变区可以在cdr h2的残基52后包括单个插入残基(即，根据kabat的残基52a)以及在重链fr的残基82后包括插入残基(即，根据kabat的残基82a、82b、82c等)。可以通过在抗体序列与“标准的”kabat编号序列同源的区域进行比对来确定给定抗体的残基kabat编号。

183、如本文所用，术语“互补决定区”和“cdr”是指抗体可变结构域的区域，其可以是序列上高变的和/或形成结构上定义的环。cdr也被称为高变区。轻链可变区和重链可变区各具有三个cdr。轻链可变区包含cdr l1、cdr l2、和cdr l3。重链可变区包含cdr h1、cdr h2、和cdr h3。每个cdr可以包括来自kabat定义的互补决定区的氨基酸残基(即在轻链可变区中的大约残基24-34(cdr l1)、50-56(cdr l2)和89-97(cdr l3)以及在重链可变区中的大约残基31-35(cdr h1)、50-65(cdr h2)和95-102(cdrh3))。

184、如本文所用，术语“fcrn”是指结合igg抗体(例如，igg1抗体)的fc区的新生儿fc受体。示例性fcrn是具有uniprot id no.p55899的人fcrn。据信人fcrn负责通过将组成型内化的igg结合并转运到细胞表面以进行igg的再循环来保持igg的半衰期。

185、如本文所用，术语“亲和力”和“结合亲和力”是指两个分子之间的结合相互作用的强度。通常，结合亲和力是指分子的单个结合位点与其结合配偶体(例如分离的抗体及其靶标(例如，本发明的分离的抗-fcrn抗体和人fcrn))之间的非共价相互作用的总和的强度。除非另有说明，结合亲和力是指内在结合亲和力，其反映了结合对成员之间的1:1相互作用。两个分子之间的结合亲和力通常通过解离常数(kd)或亲和常数(ka)来描述。彼此之间具有低结合亲和力的两个分子通常缓慢结合，容易趋向于解离，并表现出较大的kd。彼此之间具有高亲和力的两个分子通常容易结合，趋向于保持结合更长久，并表现出较小的kd。在实例2(“spr方法”)中描述了确定人fcrn抗体的kd的一种方法。使用这种方法，n022、n023、n024、n026、和n027的kd分别为31、31.4、35.5、36.5、和19.3pm。

186、如本文所用，术语“抑制igg结合fcrn”是指本发明的抗-fcrn抗体阻断或抑制igg(例如igg1)与人fcrn结合的能力。在一些实施例中，本发明的抗-fcrn抗体(例如)在igg结合的人fcrn上的位点处结合fcrn。因此，本发明的抗-fcrn抗体能够抑制igg(例如，受试者的自身抗体)与fcrn的结合。在一些实施例中，分子(例如，本发明的抗-fcrn抗体)基本上或完全抑制与igg的结合。在一些实施例中，igg的结合降低10％、20％、30％、50％、70％、80％、90％、95％或甚至100％。

187、如本文所用，术语“疏水性氨基酸”是指具有相对低水溶性的氨基酸。疏水性氨基酸包括但不限于亮氨酸、异亮氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸和脯氨酸。本发明中特别优选的疏水性氨基酸是丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸。

188、如本文所用，术语“极性氨基酸”是指在其侧链中具有由带不同电负性的原子诱导的化学极性的氨基酸。极性氨基酸的极性取决于氨基酸侧链中原子之间的电负性和侧链结构的不对称性。极性氨基酸包括但不限于丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬酰胺和谷氨酰胺。本发明特别优选的极性氨基酸是丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸和酪氨酸。

189、如本文所用，术语“酸性氨基酸”是指其侧链含有pka在3.5和4.5之间的羧酸基团的氨基酸。酸性氨基酸包括但不限于天冬氨酸和谷氨酸。

190、如本文所用，术语“碱性氨基酸”是指其侧链含有pka在9.5和13之间的氨基的氨基酸。碱性氨基酸包括但不限于组氨酸、赖氨酸和精氨酸。

191、如本文所用，术语“同一性百分比(％)”是指候选序列(例如本发明的抗-fcrn抗体)的氨基酸(或核酸)残基与参比序列(例如野生型抗-fcrn抗体)的氨基酸(或核酸)残基在比对这些序列和引入缺口(如果必要的话)后的同一性百分比，引入缺口是为了实现最大同一性百分比(即，缺口可以在候选序列和参比序列中的一者或两者中引入用于最佳比对并且出于比较目的可以忽略非同源序列)。出于确定序列同一性百分比的目的的比对可以用本领域技术中的多种方式来实现，例如使用公众可得的计算机软件，如blast、align或megalign(dnastar)软件。本领域的技术人员可以确定用于测量比对的适当参数，包括为了实现在被比较的序列的全长上进行最大比对所需要的任何算法。在一些实施例中，给定候选序列对、与、或针对给定参比序列的氨基酸(或核酸)序列同一性百分比(可替代地被描述为具有或包含对、与、或针对给定参比序列的某一氨基酸(或核酸)序列同一性百分比的给定候选序列)计算如下：

192、100×(a/b的分数)

193、其中a是在候选序列和参比序列的比对中记为相同的氨基酸(或核酸)残基的数目，并且其中b是参比序列中的氨基酸(或核酸)残基的总数。在候选序列的长度不等于参比序列的长度的一些实施例中，候选序列相对于参比序列的氨基酸(或核酸)序列同一性百分比不等于参比序列相对于候选序列的氨基酸(或核酸)序列同一性百分比。

194、在具体实施例中，出于比较参比序列与候选序列的比对可以显示该候选序列在该候选序列的全长或该候选序列的连续氨基酸(或核酸)残基的选定部分上表现出50％至100％同一性。出于比较目的而比对的候选序列的长度为参比序列长度的至少30％，例如至少40％，例如至少50％、60％、70％、80％、90％或100％。当候选序列中的位置被与参比序列中的相应位置相同的氨基酸(或核酸)残基占据时，则分子在该位置处是相同的。

195、如本文所用，术语“宿主细胞”是指包含从其相应的核酸表达蛋白质所需要的必要细胞组件(例如，细胞器)的一种运载体。这些核酸通常包含在核酸载体中，这些核酸载体可以通过本领域已知的常规技术(例如转化、转染、电穿孔、磷酸钙沉淀、直接显微注射等)引入到宿主细胞中。宿主细胞可以是原核细胞(例如细菌细胞)，或真核细胞(例如哺乳动物细胞(例如，cho细胞))。如本文所述，宿主细胞用于表达编码本发明的抗-fcrn抗体的一种或多种多肽。

196、如本文所用，术语“载体”是指一种核酸分子，该核酸分子能够转运它已经连接上的另一种核酸。一种类型的载体是“质粒”，其是指可以连接另外的dna片段的环状双链dna环。另一种类型的载体是噬菌体载体。另一种类型的载体是病毒载体，其中另外的dna区段可以连接到病毒基因组中。某些载体能够在引入它们的宿主细胞中自主复制(例如，具有细菌复制起点的细菌载体和附加型哺乳动物载体)。其他载体(例如非附加型哺乳动物载体)可以在引入宿主细胞后整合到宿主细胞的基因组中，从而与宿主基因组一起复制。此外，某些载体能够指导它们可操作地连接的基因的表达。此类载体在本文中被称为“重组表达载体”(或简称为“重组载体”)。通常，在重组dna技术中有用的表达载体通常是以质粒的形式。

197、如本文所用，术语“受试者”是指哺乳动物，例如优选人类。哺乳动物包括但不限于人类和家畜和农场动物，例如猴子(例如食蟹猴)、小鼠、狗、猫、马和牛等。

198、如本文所用，术语“药物组合物”是指含有活性成分以及一种或多种赋形剂和稀释剂以使得该活性成分适用于给予方法的一种药学或药物配制品。本发明的药物组合物包含与抗-fcrn抗体相容的药学上可接受的组分。药物组合物可以是处于水性形式用于静脉内或皮下给予或处于片剂或胶囊形式用于口服给予。

199、如本文所用，术语“药学上可接受的载体”是指药物组合物中的一种赋形剂或稀释剂。药学上可接受的载体必须与配制品的其他成分相容并且对接受者无害。在本发明中，药学上可接受的载体必须为fc构建体提供适当的药物稳定性。载体的性质由于给予模式而不同。例如，对于静脉内给予，通常使用水性溶液载体；对于口服给予，优选固体载体。

200、如本文所用，术语“治疗有效量”是指有效诱导受试者或患者所希望的生物效应或有效治疗具有在此描述的病症或失调的患者的量，例如药物剂量。在此还应理解的是“治疗有效量”可以解释为以一个剂量或以任何剂量或途径使用，单独使用或与其他治疗剂组合使用产生所希望的治疗效果的量。