RBP4抑制剂的片剂制剂和使用方法与流程

背景技术：

1、医学领域需要有效治疗与视黄醇结合蛋白4(rbp4)相关的视觉疾病和病症。

技术实现思路

1、本文提供了用于降低rbp4的血清或血浆浓度的制剂。

2、本文提供了片剂药物组合物，其包含：

3、(i)式(i)化合物、其药学上可接受的盐、结晶物、溶剂化物、多晶型物、前药、代谢物、n-氧化物、立体异构体或异构体：

4、

5、其中：

6、每个r1独立地为卤素、卤代烷基或烷基；

7、r2为-h、-oh或卤素；

8、p为0、1、2、3、4或5；

9、a具有以下结构：

10、

11、其中：

12、α、β、χ和δ各自独立地不存在或存在，并且当存在时各自为键；

13、x为c；

14、z1为s、o或n；

15、z2为s、o、n或nr3；

16、r3为h、c1-c4烷基或氧杂环丁烷；并且

17、b为取代或未取代的稠合5-、6-或7-元环结构；和

18、(ii)至少一种赋形剂，其中所述赋形剂包括崩解剂、分散聚合物、稀释剂、助流剂和润滑剂中的一种或多种。本文还提供了药物组合物，其中a具有以下结构：

19、

20、其中：

21、n为0、1或2；

22、α、β、χ、δ、ε和各自独立地不存在或存在，并且当存在时各自为键；

23、z1为s、o或n；

24、z2为s、o、n或nr3，

25、其中r3为h、c1-c4烷基或氧杂环丁烷；

26、x为c；

27、y1、y2、y3以及每次出现的y4各自独立地为cr4、c(r5)2、nr6、o、n、so2或–(c＝o)-，其中：

28、r4为h、卤素、c1-c10烷基、c1-c10环烷基、-o(c1-c10烷基)、-c(o)oh、-c(o)o(c1-c10烷基)、-c(o)nh2、-c(o)nh(c1-c4烷基)、-c(o)n(c1-c4烷基)2、-nhc(o)nh(c1-c10烷基)、-nhc(o)n(c1-c4烷基)2、-so2nh(c1-c10烷基)、-so2n(c1-cl0烷基)2、-cn或-cf3；

29、r5为h或c1-c10烷基；并且

30、r6为h、c1-c10烷基、c3-c6环烷基、-(c1-c10亚烷基)cf3、-(c1-c10亚烷基)och3、-(c1-c10亚烷基)-卤素、-so2(c1-c10烷基)、-so2(c1-c10亚烷基)-cf3、-so2(c1-c10亚烷基)och3、-so2(c1-c10亚烷基)-卤素、-c(o)(c1-c10烷基)、-c(o)(c1-c10亚烷基)cf3、-c(o)(c1-c10亚烷基)och3、-c(o)(c1-c10亚烷基)-卤素、-c(o)nh(c1-c10烷基)、-c(o)n(c1-c10烷基)2、-(c1-c10烷基)c(o)oh、-c(o)nh2或氧杂环丁烷。本文还提供了药物组合物，其中a具有以下结构：

31、

32、其中：

33、n为0；

34、r3为h、c1-c4烷基或氧杂环丁烷；

35、y1和y3各自为ch2或c(ch3)2；

36、y2为o、so2或nr6；并且

37、r6为h、c1-c4烷基、c3-c6环烷基、-(c1-c4亚烷基)cf3、-(c1-c4亚烷基)och3、-(c1-c4亚烷基)-卤素、-so2(c1-c4烷基)、-so2(c1-c4亚烷基)cf3、-so2(c1-c4亚烷基)och3、-so2(c1-c4亚烷基)-卤素、-c(o)(c1-c4烷基)、-c(o)(c1-c4亚烷基)cf3、-c(o)(c1-c4亚烷基)och3、-c(o)(c1-c4亚烷基)-卤素、-c(o)nh(c1-c4烷基)、-c(o)n(c1-c4烷基)2、-(c1-c4亚烷基)c(o)oh、-c(o)nh2或氧杂环丁烷。本文还提供了药物组合物，其中式(i)化合物具有以下结构：或其药学上可接受的盐、结晶物、溶剂化物、多晶型物、前药、代谢物、n-氧化物、立体异构体或异构体。本文还提供了药物组合物，其中式(i)化合物以约1mg至约200mg或约5mg至约25mg的剂型有效降低rbp4浓度。本文还提供了药物组合物，其中式(i)化合物是微粉化结晶物。本文还提供了药物组合物，其中式(i)化合物是多晶型物，该多晶型物呈现具有至少三个特征峰的x射线粉末衍射图，该至少三个特征峰在6.7、9.3、14.1、17.2、23.5、27.1和/或29.0处以2θ度(+/-0.5度θ)表示。本文还提供了药物组合物，其中式(i)化合物是无定形的。本文还提供了药物组合物，其中至少一种赋形剂包括崩解剂。本文还提供了药物组合物，其中崩解剂选自琼脂、藻胶、碳酸钙、羧甲基纤维素、纤维素、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、黏土、交联羧甲基纤维素钠(ccna)、交联聚维酮、胶(gum)、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素(mcc)、波拉克林钾(polacrilin potassium)、藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠、玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉和其组合。本文还提供了药物组合物，其中崩解剂包括ccna、mcc、交联聚维酮、木薯淀粉或其组合。本文还提供了药物组合物，其中崩解剂为药物组合物的约0.01-99重量％、1-50重量％或2-20重量％。本文还提供了药物组合物，其中ccna或mcc为药物组合物的约0.75重量％或3重量％。本文还提供了药物组合物，其中至少一种赋形剂包括分散聚合物。本文还提供了药物组合物，其中分散聚合物选自羟丙基甲基纤维素(hpmc)、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(hpmc-as)、羟丙基纤维素(hpc)、甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、乙酸羟乙基纤维素、羟乙基乙基纤维素、聚乙烯醇聚醋酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇、聚乙二醇聚丙二醇共聚物、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、聚乙烯聚乙烯醇共聚物、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，及它们的组合。本文还提供了药物组合物，其中式(i)化合物是无定形的和/或分子分散在分散聚合物中。本文还提供了药物组合物，其中分散聚合物包含hpc、hpmc或两者。本文还提供了药物组合物，其中分散聚合物包括hpmc、hpmc-as、pvp或其组合。本文还提供了药物组合物，其中分散聚合物为药物组合物的约0.01-99重量％、1-50重量％或2-20重量％。本文还提供了药物组合物，其中hpc或hpmc为药物组合物的约6重量％。本文还提供了药物组合物，其中hpmc、hpmc-as或pvp为药物组合物的约10重量％或20重量％。本文还提供了药物组合物，其中至少一种赋形剂包含药物组合物的约0.75重量％的ccna、mcc、交联聚维酮或木薯淀粉和药物组合物的约6重量％的hpc。本文还提供了药物组合物，其中至少一种赋形剂包含药物组合物的约0.75重量％的ccna、mcc、交联聚维酮或木薯淀粉和药物组合物的约10重量％的hpmc。本文还提供了药物组合物，其中至少一种赋形剂包含药物组合物的约0.75重量％的ccna、mcc、交联聚维酮或木薯淀粉和药物组合物的约20重量％的hpmc。本文还提供了药物组合物，其中式(i)化合物为或其药学上可接受的盐、结晶物、溶剂化物、多晶型物、前药、代谢物、n-氧化物、立体异构体或异构体。本文还提供了药物组合物，其中至少一种赋形剂包括稀释剂、黏合剂、抗黏剂、填充剂、甜味剂、润湿剂、助流剂、润滑剂或表面活性剂，或其任何组合。本文还提供了药物组合物，其中式(i)化合物不被配制用于延迟释放。本文还提供了药物组合物，其中至少一种赋形剂不被配制用于延迟释放。本文还提供了药物组合物，其还包含外部包衣。本文还提供了药物组合物，其中外部包衣为药物组合物的约0.01-99重量％、1-50重量％或2-20重量％。本文还提供了药物组合物，其中外部包衣不引起式(i)化合物和/或至少一种赋形剂的延迟释放。本文还提供了药物组合物，其中稀释剂包括mcc、乳糖一水合物(lmh)或两者。本文还提供了药物组合物，其中黏合剂包括mcc、hpc或两者。本文还提供了药物组合物，其中抗黏剂包括胶体二氧化硅(csd)、硬脂酸镁或两者。本文还提供了药物组合物，其中助流剂包括csd。本文还提供了药物组合物，其中润滑剂包括硬脂酸镁。本文还提供了药物组合物，其中至少一种赋形剂包括mcc、lmh、hpc、ccna、csd和硬脂酸镁中的一种或多种。本文还提供了药物组合物，其中至少一种赋形剂包括mcc、lmh、hpc、ccna、csd和硬脂酸镁中的两种或更多种。本文还提供了药物组合物，其中稀释剂起到黏合剂和/或崩解剂的作用。本文还提供了药物组合物，其中抗黏剂起到助流剂或润滑剂的作用。本文还提供了药物组合物，其中药物组合物的干重为约0.1mg至约400mg。本文还提供了药物组合物，其中式(i)化合物为药物组合物的约1-99.99重量％、约10-80重量％或约20-60重量％。本文还提供了药物组合物，其包含1-10重量％的式(i)化合物。本文还提供了药物组合物，其包含0.1-1.5重量％的ccna。本文还提供了药物组合物，其包含1-10重量％的hpc。本文还提供了药物组合物，其包含15-60重量％的mcc。本文还提供了药物组合物，其包含15-60重量％的lmh。本文还提供了药物组合物，其包含0.1-2重量％的硬脂酸镁。本文还提供了药物组合物，其中该药物组合物在25℃下储存于其他大气条件下约1周、2周、3周、4周、10周、20周、30周、40周、一年、两年或三年后不表现出化学稳定性的显著损失、降解和/或分解。本文还提供了药物组合物，其中该药物组合物在25℃下储存于其他大气条件下约1周、2周、3周、4周、10周、20周、30周、40周、一年、两年或三年后不表现出式(i)化合物、其药学上可接受的盐、结晶物、溶剂化物、多晶型物、前药、代谢物、n-氧化物、立体异构体或异构体或至少一种赋形剂的化学稳定性的显著损失、降解和/或分解。本文还提供了药物组合物，其中该药物组合物在40℃下储存于其他大气条件下约1周、2周、3周、4周、10周、20周、30周、40周或一年之后不表现出化学稳定性的显著损失、降解和/或分解。本文还提供了药物组合物，其中该药物组合物在40℃下储存约1周、2周、3周、4周、10周、20周、30周、40周或一年之后不表现出式(i)化合物、其药学上可接受的盐、结晶物、溶剂化物、多晶型物、前药、代谢物、n-氧化物、立体异构体或异构体或至少一种赋形剂的化学稳定性的显著损失、降解和/或分解。本文还提供了药物组合物，其中当被放置在约ph 7和25℃的水性介质中时，在约5分钟、10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、50分钟或一小时后，至少约5重量％、10重量％、25重量％、50重量％、75重量％、80重量％、90重量％、95重量％或100重量％的药物组合物已经解离或溶解。本文还提供了药物组合物，其中当被放置在37℃的模拟胃液中时，在约5分钟、10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、50分钟或一小时后，至少约5重量％、10重量％、25重量％、50重量％、75重量％、80重量％、90重量％、95重量％或100重量％的药物组合物已经解离或溶解。本文还提供了药物组合物，其中水性介质包括水。本文还提供了药物组合物，其中该药物组合物在37℃下以50rpm置于900ml模拟胃液培养基中的usp装置ii型中。本文还提供了药物组合物，其中至少一种赋形剂为药物组合物的约0.01-99重量％、约1-50重量％或约2-20重量％。

38、本文提供了一种治疗眼病的方法，其包括向有需要的对象施用治疗有效量的本文所述的药物组合物。本文还提供了药物组合物，其中眼病为以视网膜中脂褐质过多积累为特征的疾病。本文还提供了药物组合物，其中以脂褐质过多积累为特征的疾病包括年龄相关性黄斑变性、干性(萎缩性)年龄相关性黄斑变性、青少年黄斑变性(斯塔加特病(stargardt disease))、贝斯特病(best disease)、成人卵黄样黄斑病变、地理萎缩(geographic atrophy)、斯塔加特样黄斑营养不良、糖尿病视网膜病变或abca4基因相关的视网膜疾病。

39、本文提供了用于降低对象中rbp4的血清或血浆浓度的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文中的药物组合物。本文还提供了药物组合物，其中治疗有效量的药物组合物包含约0.1mg至约400mg的式(i)化合物。本文还提供了药物组合物，其中治疗有效量的药物组合物包含约0.5mg至约50mg的式(i)化合物。本文还提供了药物组合物，其中治疗有效量的药物组合物包含约0.1mg、约0.5mg、约1mg、约5mg、约10mg、约25mg、约50mg、约100mg、约200mg或约400mg的式(i)化合物。本文还提供了药物组合物，其中药物组合物每天施用一次、两次、三次或四次。本文还提供了药物组合物，其中药物组合物每天、每隔一天、每隔一天一周3次、每2周、每3周、每4周、每5周、每3天、每4天、每5天、每6天、每周一次、每周两次(bi-weekly)、每周3次、每周4次、每周5次、每周6次、每月一次、每月两次、每月3次、每2个月一次、每3个月一次、每4个月一次、每5个月一次或每6个月一次施用。本文还提供了药物组合物，其中药物组合物每天施用一次。本文还提供了药物组合物，其中药物组合物口服施用。本文还提供了药物组合物，其中治疗后对象的血清或血浆rbp4浓度降至低于1μm。本文还提供了制造片剂药物组合物的方法，其包括以下步骤：(i)将本文所述的式(i)化合物或其药学上可接受的盐、崩解剂、分散聚合物、两种稀释剂、助流剂和润滑剂共筛过30目筛；(ii)将来自步骤(i)的经筛材料装载到混合器中并混合第一时间段；(iii)卸载来自步骤(ii)的经混合材料并筛过30目筛；(iv)将来自步骤(iii)的经筛材料加入到混合器中并混合第二时间段；(v)将助流剂和润滑剂共筛过60目筛，并用混合器对来自步骤(iv)的经混合材料进行润滑第三时间段；(vi)通过辊压法对来自步骤(v)的经润滑材料进行造粒；(vii)将润滑剂筛过60目筛，并与来自步骤(vi)的经造粒材料一起润滑第四时间段；以及(viii)将来自步骤(vii)的材料压制成片剂药物组合物。本文还提供了方法，其还包括将制造的片剂药物组合物包装到瓶中。本文还提供了方法，其中崩解剂包括琼脂、藻胶、碳酸钙、羧甲基纤维素、纤维素、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、黏土、交联羧甲基纤维素钠(ccna)、交联聚维酮、胶、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素(mcc)、波拉克林钾、藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠、玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉或其组合。本文还提供了方法，其中分散聚合物包括羟丙基甲基纤维素(hpmc)、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(hpmc-as)、羟丙基纤维素(hpc)、甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、乙酸羟乙基纤维素、羟乙基乙基纤维素、聚乙烯醇聚醋酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇、聚乙二醇聚丙二醇共聚物、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、聚乙烯聚乙烯醇共聚物、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物或其组合。本文还提供了方法，其中稀释剂包括ccna、hpc、mcc、lmh、csd、硬脂酸镁或其组合。本文还提供了方法，其中助流剂包括胶体二氧化硅、滑石(talk)、玉米淀粉、金属硅酸盐、高级脂肪酸金属盐、金属氧化物、碱土金属盐、金属氢氧化物或其组合。本文还提供了方法，其中润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸钠、硬脂酸、硬脂酸铝、亮氨酸、山萮酸甘油酯、氢化植物油、硬脂富马酸钠或其任何组合。本文还提供了方法，其中步骤(ii)中的混合以15rpm进行15min。本文还提供了方法，其中步骤(iv)中的混合以15rpm进行15min。本文还提供了方法，其中步骤(v)中的混合以15rpm进行5min。本文还提供了方法，其中步骤(vii)中的混合以15rpm进行5min。本文还提供了方法，其中步骤(vi)在约2mpa至约5mpa的辊压、约0.3mm至约4mm的辊隙、约3rpm至约7rpm的辊速和/或约18rpm至约81rpm的进给螺杆速度下进行。本文还提供了方法，其中步骤(vi)在约3mpa的辊压、约2mm的辊隙、约4rpm的辊速和/或约20rpm的进给螺杆速度下进行。本文还提供了方法，其中步骤(viii)使用约6.0mm的圆形冲头以约20rpm至约30rpm的旋转速度、约1.0mm至约3.5mm的厚度尺度、约3.0mm至约10.0mm的填充深度尺度和/或约3.0kn至约10.0kn的主压缩力进行。本文还提供了方法，其中步骤(viii)在约30rpm的旋转速度、约2.0mm的厚度尺度、约6.0mm的填充深度尺度和/或约7.0kn的主压缩力下进行。本文还提供了方法，其中步骤(vi)的经润滑材料的堆积密度为约0.45g/ml至约0.6g/ml。本文还提供了方法，其中步骤(vi)的经润滑材料的堆积密度为约0.5g/ml。本文还提供了方法，其中根据该方法制造的片剂药物组合物为约92.5mg至约107.5mg。本文还提供了方法，其中根据该方法制造的片剂药物组合物为约100mg。本文还提供了方法，其中根据该方法制造的片剂药物组合物的厚度为约2.7mm至约3.3mm。本文还提供了方法，其中根据该方法制造的片剂药物组合物的厚度为约3.0mm。本文还提供了方法，其中根据该方法制造的片剂药物组合物的硬度为约45n至约95n。本文还提供了方法，其中根据该方法制造的片剂药物组合物的硬度为约70n。本文还提供了方法，其中根据该方法制造的片剂药物组合物的脆碎度不超过1.0重量％。本文还提供了方法，其中根据该方法制造的片剂药物组合物的崩解时间不超过15min。本文还提供了方法，其中两种稀释剂中的至少一种用作黏合剂和/或崩解剂。本文还提供了方法，其中助流剂用作抗黏剂。本文还提供了方法，其中润滑剂用作抗黏剂。本文还提供了方法，其中步骤(ii)、(iv)和(v)中使用的混合器中的至少一个是约100l的箱式混合器。本文还提供了方法，其中包装步骤使用约45ml的hdpe瓶进行，并且hdpe瓶包含30片制造的片剂药物组合物。本文还提供了方法，其还包括在步骤(iv)之后，从混合器的约10个位置中的每一个位置取约98.5mg至约295.5mg的经混合材料的样品。本文还提供了方法，其中样品为约197mg。本文还提供了方法，其中进行取样使得所有单独的测定都在平均值±10％(绝对值)以内，并且rsd％和nmt为约5％。本文还提供了方法，其中在步骤(v)之后，测试来自步骤(v)的经润滑材料的bd和/或td，使得所得密度为约0.5g/ml或约0.45g/ml至约0.6g/ml。本文还提供了方法，其中步骤(v)中使用的润滑剂是颗粒内的。本文还提供了方法，其中步骤(vii)中使用的润滑剂是颗粒外的。本文还提供了方法，其中崩解剂选自琼脂、藻胶、碳酸钙、羧甲基纤维素、纤维素、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、黏土、交联羧甲基纤维素钠(ccna)、交联聚维酮、胶、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素(mcc)、波拉克林钾、藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠、玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉和其组合。本文还提供了方法，其中分散聚合物选自羟丙基甲基纤维素(hpmc)、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(hpmc-as)、羟丙基纤维素(hpc)、甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、乙酸羟乙基纤维素、羟乙基乙基纤维素、聚乙烯醇聚醋酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇、聚乙二醇聚丙二醇共聚物、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、聚乙烯聚乙烯醇共聚物、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物和其组合。本文还提供了方法，其中式(i)化合物具有以下结构：或其药学上可接受的盐、结晶物、溶剂化物、多晶型物、前药、代谢物、n-氧化物、立体异构体或异构体。本文还提供了方法，其中崩解剂、分散聚合物、两种稀释剂、助流剂和润滑剂中的每一个为片剂药物组合物的约0.01-99重量％、1-50重量％或2-20重量％。本文还提供了方法，其中式(i)化合物为片剂药物组合物的约1-99.99重量％、约10-80重量％或约20-60重量％。本文还提供了方法，其中片剂药物组合物的干重为约0.1mg至约400mg。

40、本文提供了用于降低对象中rbp4的血清或血浆浓度的方法，其包括向对象施用片剂药物组合物，该片剂药物组合物包含治疗有效量的具有以下结构的化合物：或其药学上可接受的盐、结晶物、溶剂化物、多晶型物、前药、代谢物、n-氧化物、立体异构体或异构体，和至少一种赋形剂，其中药物组合物以约5mg的量施用；其中药物组合物每天施用；并且其中对象的血清或血浆rbp4水平降至低于1μm。

41、本文提供了包含表31-表38中的配方1-140中任一个的药物组合物。本文提供了用于降低对象中rbp4的血清或血浆浓度的方法，其包括向对象施用本文描述的片剂药物。

42、本文提供了用于治疗对象的年龄相关性黄斑变性、干性(萎缩性)年龄相关性黄斑变性、青少年黄斑变性(斯塔加特病)、贝斯特病、成人卵黄样黄斑病变、地理萎缩、斯塔加特样黄斑营养不良、糖尿病视网膜病变或abca4基因相关的视网膜疾病的方法，其包括向对象施用本文提供的片剂药物。

43、援引并入

44、本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，用于本文所述的特定目的。