用于使用荧光分子成像剂定位癌组织以进行诊断或治疗的方法与流程

背景技术：

1、在美国和全球，肺癌是癌症死亡的主要原因，并且是第二大诊断的癌症。肺癌诊断预计将增加，因为美国预防服务工作组(u.s.preventative services task force)于2021年初修订了肺癌筛查指南，使得建议经受肺癌定期筛查的人数几乎翻了一番。今天，大多数肺癌都是在晚期发现的，晚期治疗选择有限，但肺癌技术和临床实践的进步正在提高对所述疾病的认识，并且有望推动肺癌阶段转移。如果发现得早，癌症通过手术可以高度治疗，因此阶段转移预计将对肺癌结果产生显著和积极的影响，同时也增加了符合手术条件的患者数量。

2、历史上，肺活检和切除是使用开放式胸廓切开术程序执行的，但这些程序越来越少见。活检和切除两者的微创方法正在成为跨所有外科领域的护理标准，并且微创手术(mis)降低了并发症的风险和对患者身体的创伤，由此减少了恢复时间。当执行这些包含电视辅助胸腔镜手术(video-assisted thorascopic surgery，vats)、机器人手术或机器人辅助胸腔镜手术(rats)的mis程序时，外科医师可能不能依靠触诊来帮助鉴定肿瘤性肺组织，因为用于这些微创程序的孔可能不够大，外科医师不能容易地将其手或手指放入患者体内。相反，外科医师在尝试使用放置在胸腔或支气管通道中的小型相机定位肿瘤时，可能需要更加依赖通过术前扫描所收集的信息。

3、如胸部ct(计算机断层扫描)和x射线等肺部成像可以鉴定肺部结节，并结合其它患者信息，用于确定适当的随访步骤。对于那些需要采取行动的结节，医生利用多种技术来确认结节是恶性还是良性。在诊断肺癌时，医生使用如ct、正电子发射断层扫描(pet)/ct、锥形束ct、磁共振成像(mri)、x射线、荧光透视和超声等传统的筛查和成像技术来鉴定潜在的癌性肿瘤。虽然近年来这些非侵入性成像技术已经有了显著的改进，但是其仍然不能完全有效地鉴定和定位所有潜在的病变、结节、肿瘤或肿块，无论其是良性的还是恶性的。此外，这些扫描充其量仅能鉴定患者是否有结节或肿瘤，但不能提供肿瘤是否为癌性的信息。肿瘤是癌性的确认需要活检。虽然病变可能是良性的，但通过病变活检和淋巴结分级两者获得确诊仍然很重要。快速且准确地评估需要随访的病变是很重要的，因为肺癌治疗在早期发现和治疗时更成功。

4、术语“病变”在本文中作为简写使用以泛指任何病变、结节、肿瘤或肿块等，无论其是良性的还是恶性的，医生可能想要对所述病变进行定位，除非明确指出其中的具体一种。因此，术语“病变”、“结节”和“肿瘤”可以互换使用，除非上下文传达了特定术语的意图。

5、活检通常由介入性肺科医师、胸外科医师或介入性放射科医师经内窥镜或经胸执行。在肺癌概率极高和/或当其它方法未能达到明确诊断，但病变高度怀疑为癌症的情况下，胸外科医师也进行外科楔形切除。肺癌淋巴结分级通常由介入性肺科医师使用线性支气管内超声(ebus)执行，但也可以由进行外科纵隔镜检查的胸外科医师进行。虽然ebus被广泛用于分级，并且占据最高的临床指导地位，但越来越多的证据表明，许多患者要么由于临床医生的错误、缺乏足够的组织而被错误分级，要么仅仅是因为从程序到手术的时间太长。

6、尽管从技术到血液生物标记物测试和病理学技术，活检和分级取得了许多进步，但在美国和全球范围内，从发现异常或第一症状到肺癌治疗的平均时间为3-6个月。患者护理连续体中的挑战是许多医院的首要焦点领域，然而自信地获得诊断仍然是临床医生面临的挑战。先进的支气管镜检查系统，如美敦力公司(medtronic)superdimensiontm系统和illumisitetm平台、奥林帕斯维伦公司(olympus veran)spin systemtm、bodyvision lungvision、intuitive iontm、美国强生公司(johnson and johnson)auris monarchtm平台、诺亚医学公司(noah medical)galaxy system统tm和支气管archimedestm系统都致力于通过使得能够微创地接近肺的所有区段以收集组织来改善活检。

7、虽然这些系统提供了很大的进步，但在活检中仍然存在挑战。使用这些方法或结合如荧光透视、锥形束计算机断层扫描系统(cbct)、径向支气管内超声(rebus)和/或共聚焦激光显微内镜等支持技术进行结节定位是具有挑战性的。许多技术使用程序前ct和虚拟病变定位，使得实时确认和定位变得困难。工作通道也可能很小，使得活检工具可能仅获取小块组织，从而挑战了传统的病理学要求和方法。

8、此外，即使在有信心定位结节的情况下，也仅有一部分结节可能是恶性的。因此，医生使用多种技术和活检工具，以便从所关注的区周围获取尽可能多的组织，从而使提高获得明确答案的可能性最大化。一些医生让细胞学技士进入到程序室中以通过快速现场评估(rose)进一步评估组织充分性。其它人正在投资床边使用的数字病理系统，目标是提高诊断率并减少程序时间。先进的支气管镜检查的诊断率不断提高，但在病变鉴定、定位和程序内诊断确认方面仍有明显的需求未得到满足。

9、在肺癌诊断和分级之后，在通过疾病的分级和患者病状而确定患者被确认患有癌症并且符合手术条件的情况下，进行手术切除。术前扫描可以为外科医师提供结节在肺内的相对位置；然而，这些图像并没有很好地转化为外科医师在实际程序期间看到的图像。例如，术前扫描是在患者的肺完全充气时进行的，但在手术中肺是泄气状态。因此，即使是最有经验的外科医师也可能在这些程序期间遇到发现可疑肿瘤的困难，这通常是由许多可手术的肺结节的相对较小的尺寸(小于2cm)、肺组织的连续运动和灵活性以及肿瘤和健康肺组织外观中的可变性引起的。

10、因此，这些程序对外科医师提出了一系列独特的挑战，尤其是在对特别小或难以定位的肿瘤进行手术时。因此，外科医师可能会转向或开始更复杂和更积极的开放式程序，以确保其能够自信地定位和切除整个肿瘤。这些程序特别昂贵，而且通常需要更长的恢复时间。然而，这些缺点远比“无效的”或不成功的手术更可取，因为在“无效的”或不成功的手术中，外科医师不能发现或完全去除肿瘤。

11、特别是对于早期病变，许多外科医师倾向于组织保留切除，以保持肺功能，并且使具有同步病变或异时病变的患者能够重复切除。肺保留手术也是治疗多灶性肺癌的核心，特别是在肺储备有限的患者中。vats期间肺结节的不成功定位是转为全胸廓切开术的最常见的原因。如果结节小于10mm或距离胸膜表面多于5mm，则不能鉴定作为切除靶标的结节的可能性显著增加。此外，在机器人辅助手术中，不需要切开就可以直接触诊。已经开发了各种术前定位技术来帮助在vats和机器人辅助手术期间鉴定术中结节。这些定位技术旨在标记结节以指导切除，并在切除后提供肿瘤边缘的一些证据。

12、当一些外科医师认为肿瘤难以定位时，或者如果肿瘤不一定局限于肺部的可预测区时，其会选择复杂的术前标记程序。这种术前标记程序设计在肿瘤部位附近放置基准标记物(像小金属线圈或类似物体)或注射放射性染料(如99mtc)，或者由介入性肺科医师经支气管镜检查，或者由介入性放射科医师经皮检查。另一种方法是由介入性放射科医师经胸廓放置钩丝。在某些情况下，外科医师可能会执行整个术前标记和程序。在这些方法中，经皮注射似乎提供了更准确的结果，但所述经皮注射需要配备有ct扫描仪的混合手术室或手术前单独的介入性放射学程序。

13、在又另一种替代性程序中，外科医师可以将术前扫描映射到胸部解剖构造，并用吲哚菁绿(icg)、亚甲蓝或欧乃派克(omnipaque)在肿瘤附近进行支气管镜标记。这种程序可以用先进的支气管镜检查系统进行，如美敦力公司superdimensiontm系统和illumisitetm平台、奥林帕斯维伦公司spin systemtm、bodyvision lung vision、intuitive iontm、美国强生公司auris monarchtm平台、诺亚医学公司galaxy systemtm和支气管archimedestm，或在一些情况下用传统或细支气管镜。虽然这些程序可以为外科医师提供强有力的视觉指导，但是也存在染料不能准确地放置在结节处的风险，或者染料会扩散到患者的整个组织中，这违背了程序的目的。

14、为了提高染料放置的准确性，外科医师还可以利用固定的或移动的cbct成像系统，如由飞利浦公司(philips)、西门子公司(siemens)、ge和奇目公司(ziehm)生产的系统，所述系统试图通过拍摄ct图像来跟踪内窥镜的头部相对于结节的位置，从而提供实时导航引导。这些系统特别不利，因为患者、医生和手术人员反复暴露于辐射，此外，事实上cbct系统非常昂贵，并且需要特殊的混合手术室来执行程序。此外，cbct的使用通常显著延长程序时间，从而导致更长的麻醉时间和更高的程序成本。例如，大多数这些系统还要求人员在cbct旋转期间离开程序室，这可能会带来工作流程和操作上的挑战。无论cbct是在与切除相同的环境下进行，还是单独进行，cbct都可以增加术前标记的准确性，但代价是增加了程序的复杂性、时间和成本。

15、在大多数术前标记程序中，患者将需要在介入性放射学或内窥镜检查套间和手术室之间被运输。在其它情况下，这些可以在手术室有适当的人员和技术的情况下在单个程序中完成。无论如何，术前标记的定时和协调是复杂的，并且需要另外的计划、设备、程序人员和时间。在执行术前标记的情况下，如果外科医师仍然不能定位肿瘤并执行mis切除，则外科医师可能随后会转向传统的开放式胸廓切开术。

16、虽然手术是早期可手术患者的黄金标准，但腔内疗法有了显著的发展，旨在解决那些不能进行手术的患者未满足的临床需求。腔内疗法包含递送能量(微波、射频、冷冻疗法、蒸气、脉冲电场和光动力疗法)和药物(化学疗法、病毒或免疫疗法)以局部治疗病变。例如，局部疗法可以由介入性肺科医师或胸外科医师通过支气管镜或延伸的工作通道用内窥镜进行，或者由介入性放射科医师经皮进行。预计先进的支气管镜检查系统在未来能够广泛地使肺科医师和胸外科医师进行局部疗法。介入性放射科医师可能会提供一些非手术疗法，但许多人不愿意承担与经胸肺治疗和相关的气道管理相关联的并发症的风险。

17、此外，如在当地社区医院的一些外科医师不具备执行这些高级标记程序所需的技术或熟练人员。因此，如果那些外科医师不能鉴定肿瘤的位置或边界，其将执行更积极的切除或将转为开放式胸廓切开术。积极的切除并不理想，因为其可能导致去除过量的健康组织，所以通常优选转换为开放式胸廓切开术，即使此类开放式程序仍然会产生可能导致患者更长的住院时间和恢复时间的创伤。

18、因此，在病变定位、诊断和治疗方面仍然存在许多挑战和未满足的临床需求。因此，非常需要更可靠的实时术中可视化技术，例如，在执行这些程序时，更好地帮助外科医师和肺科医师定位和区分肿瘤肺组织和健康肺组织。

技术实现思路

1、本公开提供了用于定位、诊断和治疗癌症的改进的方法，所述方法包含但不限于包含使用微创手术程序的方法。

2、在一个方面，提供的方法包含：通过微创途径(例如，腔内程序)将仪器导航到已经静脉内施用分子成像剂的患者体内，以将所述仪器定位在组织异常的区中；以及通过所述仪器在近红外(nir)光下使所述区中的组织可视化，其中所施用的所述分子成像剂使所述区中的异常组织在所述nir光下发荧光，并且使所述发荧光的异常组织能够在所述区内得到定位。所述方法可以进一步包含诊断和/或治疗所述发荧光的异常组织。

3、在一个方面，提供的方法包含通过腔内途径将仪器导航到已经静脉内施用vgt-309(具体的分子成像剂，定义如下)的患者体内，以将所述仪器定位在靶区中；通过所述仪器在近红外(nir)光下使所述靶区可视化；以及通过在所述nir光下由所述vgt-309引起的癌组织的荧光，实时鉴定所述靶区内任何癌组织的位置。

4、这些方法在定位、诊断和治疗各种癌症和实体瘤方面特别有利。例如，所述方法可以用于经内窥镜定位、诊断和治疗肺癌，以及结直肠癌、胃癌和食道癌。