一种芳香醇衍生物C-H键选择性活化的方法与流程

本发明涉及选择性合成，尤其涉及一种芳香醇衍生物c-h键选择性活化的方法。

背景技术：

1、芳香醇是一种具有芳香气味的油状液体，存在于各种芳香油中，是制备维生素a、e、k的主要原料，也是合成医药、香料、农药等的重要中间体；在医药方面它具有镇定、止痛、麻醉作用和防腐性能。

2、苯甲醇是最简单的芳香醇，是极有用的定香剂，是茉莉、月下香、伊兰等香精调配时不可缺少的香料，用于配制香皂、日用化妆香精。苯甲醇在工业化学品生产中用途也十分广泛，用于涂料溶剂、照相显影剂、聚氯乙烯稳定剂、医药、合成树脂溶剂、维生素b注射液的溶剂、药膏或药液的防腐剂等；还可用作尼龙丝、纤维及塑料薄膜的干燥剂、染料、纤维素酯、酪蛋白的溶剂、制取苄基酯或醚的中间体。同时，还广泛用于制笔(圆珠笔油)；油漆溶剂等。gb2760-1996规定为暂时允许使用的食用香料。作为香料，主要用于配制浆果、果仁等型香精，用于制备花香油和药物等，也用作香料的溶剂和定香剂，用作溶剂、增塑剂、防腐剂,并用于香料、肥皂、药物、染料等的制造。

3、因此，鉴于芳香醇衍生物的重要生物活性，通过对芳香醇衍生物进行c-h键活化，便于后续官能团化提供高反应活性，对于制备具有更多生物活性的芳香醇衍生物具有重要的意义。目前关于芳香醇c-h键活化官能团化基本都是应用过渡金属催化来实现，切断c-h键形成c-m键是通常的活化途径。另外，还可以通过金属卡宾进行芳香醇c-h键插入反应，以及通过自由基的过程等活化途径。但目前这些方法只在特定的分子环境内才能实现高效和选择性。并且过渡金属催化c-h键活化中，导向基团一般只能导向距离较近的c-h键，通常是邻位c-h键活化，而不能选择性的进行c-h键活化，这就阻碍了芳香醇底物中大部分c-h键的官能团化反应，从而限制了c-h键活化反应在合成中的作用。

技术实现思路

1、针对现有技术中所存在的不足，本发明提供了一种芳香醇衍生物c-h键选择性活化的方法，其解决了现有技术中存在的不能选择性进行c-h键活化的问题。

2、本发明提供一种芳香醇衍生物c-h键选择性活化的方法，以化合物b和碘化剂c为底物，加入催化剂、配体、添加剂和溶剂混合反应，其反应过程如下所示：

3、

4、其中，r1为烷基、芳基、杂芳基中的一种，r2为氢、烷基、烷氧基、苯基、取代的苯基、卤素中的一种，所述卤素为f、cl。

5、进一步地，所述碘化剂为1,3-二碘-5,5-二甲基乙内酰脲。

6、进一步地，所述催化剂为醋酸钯，所述添加剂为醋酸银，所述溶剂为hfip和hoac的混合溶剂，其中，按体积比，hfip:hoac＝1-4:1。

7、进一步地，所述配体为式e所示的化合物结构：

8、

9、其中，所述r选自氢、烷基、烷氧基、芳基、杂芳基中的任一种；x选自c或o。

10、进一步地，所述配体的制备方法包括以下步骤：

11、s1：在有机溶剂1、酰化剂、催化剂a、有机碱存在下，具有式a所示的7-羧基-1,1’-螺二氢茚类化合物与式b所示的(s)-2-氨基-2-溴乙醛发生缩合反应，得到化合物c；

12、s2：将化合物c加入到有机溶剂2中，加入碱，回流条件下，化合物c发生分子内取代反应生成化合物d；

13、s3：将化合物d加入到有机溶剂3中，加入氧化剂a、酸，进行氧化反应，生成目标产物e；其反应过程如下：

14、

15、其中，r为氢、烷基、烷氧基、芳基、杂芳基中的任一种；x为c或o；当x为o时，n＝1；当x为c时，n＝3。

16、进一步地，步骤s1中，所述酰化剂为草酰氯，所述催化剂a为n,n-二甲基甲酰胺，所述有机碱为三乙胺，所述有机溶剂1为二氯甲烷，反应时间为5-7小时，反应温度为0℃-室温；

17、步骤s2中，所述碱为k2co3，所述有机溶剂2为丙酮，回流12-16h；

18、步骤s3中，所述酸为h2so4、acoh，所述氧化剂a为h2o2，所述有机溶剂3为ea/h2o，其中ea和h2o的体积比为2:1，氧化反应温度为室温，氧化反应时间为2-4h。

19、进一步地，式a所示的7-羧基-1,1’-螺二氢茚类化合物:式b所示的(s)-2-氨基-2-溴乙醛:酰化剂:有机碱的摩尔比为1:1.1:1.5:3；

20、化合物c:碱的摩尔比为1:3；

21、化合物d:氧化剂a:h2so4:acoh的摩尔比为1:4:4:4；

22、按mol/l计，式a所示的7-羧基-1,1’-螺二氢茚类化合物:催化剂a为1:0.01。

23、进一步地，按摩尔比计，化合物b:碘化剂c:催化剂:配体:添加剂＝1:1:0.1:0.2:0.5。

24、进一步地，按mol/l计，化合物b和溶剂的比为1:5。

25、进一步地，反应温度为60-70℃，反应时间为12-18h。

26、本发明一实施例中，式a所示的7-羧基-1,1’-螺二氢茚类化合物的制备方法包括：

27、以1,1'-螺二氢茚-7,7'-二醇作为起始物，通过甲基化反应、磺化反应、取代反应、水解脱保护反应、脱甲基化反应得到，反应过程如下：

28、

29、具体包括以下步骤：

30、(1)将1,1'-螺二氢茚-7,7'-二醇加入有机溶剂a，在甲基化试剂、第一碱作用下生成化合物2；

31、(2)化合物2与有机溶剂b混合，加入磺化试剂、第二碱，生成化合物3；

32、(3)化合物3加入有机溶剂c中，在co存在下，加入催化剂a、反应底物、第三碱，进行取代反应生成化合物4；

33、(4)化合物4加入有机溶剂d，在第四碱存在下发生水解脱保护反应，生成化合物5；

34、(5)化合物5加入有机溶剂e，在去甲基化试剂作用下，发生去甲基化反应，生成式a所示的7-羧基-1,1’-螺二氢茚类化合物。

35、优选地，步骤(1)中，有机溶剂a为四氢呋喃，甲基化试剂为碘甲烷，第一碱为氢化钠；反应温度为0-10℃，反应时间为6-12h；

36、步骤(2)中，有机溶剂b为二氯甲烷，磺化试剂为三氟甲磺酸酐，第二碱为吡啶；反应温度为0-10℃，反应时间为6-12h；

37、步骤(3)中，所述有机溶剂c为乙腈和甲醇，所述催化剂a为pdcl2(dppf)，所述反应底物为甲醇，第三碱为三乙胺；反应温度为80℃，反应时间为16-24h；

38、步骤(4)中，所述有机溶剂d为dmso，所述第四碱为氢氧化钾；反应温度为150℃，反应时间为16-24h；

39、步骤(5)中，所述有机溶剂e为dcm，去甲基化试剂为bbr3；反应温度为-20-10℃，反应时间为6-8h。

40、优选地，步骤(1)中，按摩尔比计，1,1'-螺二氢茚-7,7'-二醇:甲基化试剂:第一碱＝2:1:1；

41、步骤(2)中，按摩尔比计，化合物2:磺化试剂:第二碱＝10:13:15；

42、步骤(3)中，按摩尔比计，化合物3:催化剂a:反应底物:第三碱＝10:0.5:100:30；

43、步骤(4)中，按摩尔比计，化合物4:第四碱＝1:10；

44、步骤(5)中，按摩尔比计，化合物5:去甲基化试剂＝1:3。

45、按照本领域常规的方法，上述化合物a经格式反应可生成另一种7-羧基-1,1’-螺二氢茚类化合物，其化学结构如下所示：

46、

47、相比于现有技术，本发明具有如下有益效果：本发明的反应条件温和，具有良好的官能团耐受性和较宽的底物范围，具有较高的产率。