用于制备ROCK抑制剂的合成中间体及改进方法与流程

本公开涉及用于制备用于治疗激酶相关疾病和/或病症的化合物的方法。这些包括眼部疾病和病症，例如青光眼、角膜疾病、视网膜疾病和眼高压、呼吸系统疾病和病况、心血管系统疾病和病况，以及以异常生长为特征的疾病，例如癌症。

背景技术：

1、rhopressatm是一种每日一次的滴眼剂，可抑制rho激酶(rock)亚型等特性，用于降低眼内压(iop)。人们认为，通过抑制这些和其他靶点，rhopressatm通过三种不同的作用机制降低iop：(i)通过抑制rock，它可增加通过小梁网的液体流出，这占眼部液体排出量的约80％；(ii)它可降低巩膜静脉压，该压力代表眼部巩膜静脉中的血压，眼液通过该静脉排入血液；以及(iii)通过抑制net，它可以减少眼液的产生。rhopressatm已获得fda和ema的批准，目前正在日本进行治疗青光眼和高眼压症的3期临床试验。

2、rhopressatm的活性药物成分是(s)-4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苄基2,4-二甲基苯甲酸酯(奈他地尔)。其制备方法可见于美国专利号8,394,826，该专利的全部内容通过引用并入本文。由于该化合物在临床上取得了成功，因此持续存在需要改进合成(s)-4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苄基2,4-二甲基苯甲酸酯(奈他地尔)的工艺以高效、可规模化和可重复的方式允许生产大量原料并提高产量。

技术实现思路

1、广义上，本公开延伸至合成式(i)的化合物的方法：

2、

3、该方法包括：

4、(a)使式(ii)的化合物，

5、其中pg是氮保护基

6、与6-氨基异喹啉反应以形成式(iii)的化合物

7、

8、(b)除去氮保护基以形成式(i)的化合物。

9、本公开进一步延伸至一种合成式(i-a)的化合物的方法：

10、

11、其中每个r独立地选自：c1-c4烷基、卤素、c1-c4烷氧基和氰基；并且n为0至3的整数；

12、该方法包括：

13、(a)使式(ii-a)的化合物，

14、

15、            

16、与6-氨基异喹啉反应以形成式(iii-a)的化合物，

17、

18、其中每个r独立地选自：c1-4烷基、卤素、c1-4烷氧基和氰基；并且n为0至3的整数；以及

19、(b)除去氮保护基以形成式(i-a)的化合物。

20、本文还提供了一种合成式(xi)的化合物的方法：

21、

22、其中a是环己基或苯基，被0-3个选自烷基、卤素、烷氧基和氰基的取代基取代；

23、该方法包括：

24、(a)使式(xii)的化合物，

25、其中pg是氮保护基

26、与6-氨基异喹啉反应以形成式(xiii)的化合物

27、

28、(b)除去氮保护基以形成式(xi)的化合物。

29、本公开进一步延伸至一种合成式(xi-a)的化合物的方法：

30、

31、其中每个r独立地选自：c1-c4烷基、卤素、c1-c4烷氧基和氰基；并且n为0至3的整数；

32、该方法包括：

33、(a)使式(xii-a)的化合物，

34、

35、与6-氨基异喹啉反应以形成式(xiii-a)的化合物，

36、

37、其中每个r独立地选自：c1-4烷基、卤素、c1-4烷氧基和氰基；并且n为0至3的整数；以及

38、(b)除去所述氮保护基以形成所述式(xi-a)的化合物。

39、还公开了包含本公开的化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物，以及使用本公开的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗激酶相关疾病和/或病症的方法。

40、通过参考以下详细描述将更好地理解本公开的这些和其他方面。

技术特征：

1.一种合成式(i-a)的化合物的方法：

2.如权利要求1所述的方法，其进一步包括：

3.如权利要求2所述的方法，其进一步包括将式(viii-a)的化合物：

4.一种(s)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-(((2,4-二甲基苯甲酰基)氧基)甲基)苯基)丙酸的胺盐，其选自2-氨基乙醇、吗啉、哌啶、二苄胺、二环己胺、二异丙胺、苄胺、哌嗪、dmap的列表。

5.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中n是2并且每个r是甲基。

6.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述式(i-a)的化合物是

7.如权利要求5-6中任一项所述的方法，其中所述式(viii-a)的化合物是

8.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中n是0。

9.如权利要求5-8中任一项所述的方法，其中t是

10.如权利要求9所述的方法，其中t是

11.一种纯化(s)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-(((2,4-二甲基苯甲酰基)氧基)甲基)苯基)丙酸的方法，其中(s)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-(((2,4-二甲基苯甲酰基)氧基)甲基)苯基)丙酸反应以形成胺盐，并且将所述盐重结晶，然后将纯化的盐转化回(s)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-(((2,4-二甲基苯甲酰基)氧基)甲基)苯基)丙酸。

12.如权利要求11所述的方法，其中用于形成所述胺盐的胺是哌啶。

13.一种合成下式化合物的方法

14.如权利要求13所述的方法，其中所述步骤(e)的胺盐的纯化所使用的溶剂是乙腈。

15.如权利要求13所述的方法，其中所述步骤(c)的碱是nah、lih、kh、nbuli、secbuli、lihmds、nahmds或khmds并且步骤(b)在-90℃至-50℃之间的温度下进行。

16.如权利要求13所述的方法，其中所述步骤(d)的碱是nah、lihmds或nahmds。

17.如权利要求13所述的方法，其中所述liooh由氢氧化锂和过氧化氢原位形成。

18.如权利要求13所述的方法，其中在步骤(g)中通过在约0℃的温度下添加三氯二甲基乙基氯甲酸酯和可力丁来活化所述羧酸基团。

19.如权利要求18所述的方法，其中所述步骤(f)的纯化产物、6-氨基异喹啉和可力丁混合，然后添加三氯二甲基乙基氯甲酸酯。

20.如权利要求18所述的方法，其中所述羧酸基团通过转化为混合酸酐中间体而被活化。

21.一种化合物，其选自：

22.如权利要求21所述的化合物，其为固体形式的

23.如权利要求22所述的化合物，其中所述固体形式是结晶形式。

24.如权利要求21所述的化合物，其是所述化合物的固体形式。

25.如权利要求25所述的化合物，其中所述固体形式是结晶形式。

26.一种本文描述的化合物，其通过一种或多种本文描述的方法制备。

27.一种组合物，其包含如权利要求21-26中任一项所述的化合物。

技术总结本文提供以高产率和大商业规模合成奈他地尔及其中间体的方法。该合成中的关键中间体是制备哌啶鎓(S)‑3‑((叔丁氧基羰基)氨基)‑2‑(4‑(((2,4‑二甲基苯甲酰基)氧基)甲基)苯基)丙酸盐，这是已发现很容易通过重结晶纯化的盐。技术研发人员：M·S·麦克卢尔,D·F·明克勒,T·F·N·哈克赛尔受保护的技术使用者：爱尔康公司技术研发日：技术公布日：2024/9/26