一种红霉素肠溶片及其制备方法与流程

本发明属于药物制剂领域，涉及一种红霉素肠溶片及其制备方法。

背景技术：

1、红霉素是红色链丝菌产生的弱碱性的抗生素，也是第一个药用的十四元环大环内酯类抗生素，结构式如下所示，其主要成分是红霉素a，红霉素对葡萄球菌属(包括产酶菌株)、各组链球菌、肺炎双球菌、炭疽杆菌、破伤风梭杆菌、白喉杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、空肠弯曲菌属、军团菌属、李斯特菌、伊斯雷尔放线菌具有较强的抗菌活性；对梅毒螺旋体、肺炎支原体、钩端螺旋体、立克次体、衣原体等也有较好的抑制作用。临床上用于敏感菌引起的支气管炎、肺炎、扁桃体炎、五官科感染、泌尿系统感染、皮肤和软组织感染等。

2、

3、由于红霉素在酸中不稳定，口服易被胃酸破坏，最终水解成红霉胺和红霉糖而失效，对胃黏膜刺激性较大，所以口服多采用肠溶制剂，常用剂型为其肠溶片。截止2023年12月，国家药品监督管理局网站查询结果显示，有近400家企业获准生产肠溶片，批准文号530个。其参比制剂为美国雅培公司的红霉素肠溶片(商品名：ery-tab)；

4、广东省药品检验所2019年曾对参比制剂与国内13个生产企业制剂分别做溶出曲线，结果显示，国内多数企业样品与参比制剂溶出行为差异较大。与参比制剂相比，国内制剂溶出速率慢。参比制剂在10min时的溶出度约为50％，国内企业，除企业k为50％外，其他均不足20％，多数在10％以下。用溶出曲线相似因子法f2判断，与参比制剂相比，1个企业(企业k)相似，多数企业不相似。差异主要有两种形式：一种是溶出行为基本一致，但开始溶出的时间相对参比制剂延迟如企业b和c；另一种是溶出行为完全不一致，如企业d和l。同时参比制剂批间基本一致，批内均一性良好；国内制剂多数批间、批内不一致，批内各片差异明显，详见附图1。

5、因此，我们仍需对红霉素肠溶片的处方与生产工艺进行研究与开发，使其与参比制剂溶出行为一致，且批间、批内溶出均一性良好。

技术实现思路

1、本发明的发明人在研究红霉素肠溶片过程中出乎意料地发现，使用特定的处方及优化制备方法，大大的改善了红霉素肠溶片的溶出度及溶出稳定性；且与参比制剂溶出行为一致，批间、批内溶出均一性良好，加速条件下放置6个月，稳定性良好。

2、首先，本发明提供了一种红霉素肠溶片，包括片芯和包衣层，以重量份数计，所述的片芯各组分为：

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4、进一步的，所述的片芯各组分为：

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6、进一步的，所述的片芯各组分为：

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8、所述的包衣层，包括隔离层、肠溶衣层。

9、任选的，所述的包衣层，还包括糖衣层。

10、本发明所述糖衣层仅是修饰外观的目的，对药物溶出释放影响极低。可用于本发明的糖衣层包衣材料包括白砂糖、纯化水、滑石粉等。

11、所述的隔离层，组成为明胶、白砂糖、滑石粉，其重量比1：(18-22)：(18-22)，优选1：20：20。

12、所述的肠溶衣层包括聚丙烯乙酸树脂、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、蓖麻油、聚山梨酯-80；其重量比体积比为2(kg)：(0.2-0.3)(l)：(0.4-0.6)(l)：(0.7-0.8)(l)：(0.3-0.4)(l)；优选2kg：0.25l：0.50l：0.75l：0.35l。

13、进一步的，本发明还提供了上述红霉素肠溶片的制备方法，包括如下步骤：

14、(1)内加原辅料准备：控制淀粉浆温度50-60℃，备用；外加淀粉在50-55℃下干燥4-6小时，过80目筛，备用；内加淀粉、糊精过80目筛，备用，

15、(2)外加辅料准备：硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠，淀粉加入湿法制粒机中混合，混合后加入聚山梨酯-80，搅拌混合，过30目筛，备用。

16、(3)预混、湿法制粒：将红霉素、淀粉、糊精加入湿法混合制粒机中进行预混，然后在搅拌条件下加入温度为50-60℃的淀粉浆，湿法制粒；

17、(4)干燥、整粒：60-65℃将颗粒干燥至水分低于2.0％；将干燥后的颗粒加入整粒机中整粒；

18、(5)混合：颗粒中加入外加辅料，混合转速为7-11转/分钟，混合10-20分钟；

19、(6)压片：压片压力为8-12kn，得到片芯。

20、(7)隔离层包衣：

21、①配制隔离层包衣液：将明胶用纯化水浸泡3-4小时膨胀后，加水、白砂糖搅匀，加热至沸腾，过120目筛，控温45-55℃，备用；

22、②预热与磨边：将片芯放入包衣锅内，控制片芯温度为45℃-55℃，磨边；

23、③隔离层包衣：加入步骤①配制的隔离层包衣液、滑石粉，包衣，干燥，得隔离层包衣片。

24、(8)肠溶衣层包衣：

25、①配制肠溶层包衣液：将适量的90％乙醇、丙酮倒入配液桶中，加入聚丙烯乙酸树脂、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、蓖麻油、聚山梨酯-80，搅拌均匀，备用；

26、②预热：将步骤(7)制备的隔离层包衣片放入包衣锅内，控制隔离层包衣片温度为32℃-38℃；

27、③肠溶衣层包衣：喷入步骤①配制的肠溶衣层包衣液，包衣，干燥，得肠溶衣包衣片；其中包衣时，控制肠溶衣包衣液雾化压力为0.15-0.22mpa，隔离包衣液喷浆速度为25g-40g/min。

28、任选的，(9)包糖衣层，

29、得到红霉素肠溶片。

30、进一步的，步骤(1)中，优选控制淀粉浆温度55-60℃。

31、进一步的，步骤(3)中，优选加入温度为55-60℃的淀粉浆。

32、进一步的，步骤(6)中，优选压片压力为9-12kn。

33、进一步的，步骤(7)隔离层包衣，②预热与磨边步骤中，片芯步骤中温度优选45℃-50℃；

34、进一步的，步骤(7)隔离层包衣，③隔离层包衣步骤中进风风量为700-900m3/h；包衣锅转速为12-14rpm。

35、进一步的，步骤(8)肠溶衣层包衣，①配制肠溶层包衣液中，所述的90％乙醇与丙酮的重量比为92-95：5-8；优选94：6。

36、进一步的，步骤(8)肠溶衣层包衣，②预热步骤中，控制隔离层包衣片温度为34℃-36℃。

37、进一步的，步骤(8)肠溶衣层包衣，③肠溶衣包衣步骤中进风风量为700-900m3/h；包衣锅转速为12-14rpm。

38、本发明的有益效果：溶出度高、溶出稳定，与参比制剂溶出行为一致，且批内、批间溶出均一性良好，在加速条件下放置6个月，与0月相比，溶出曲线无明显变化。

技术特征：

1.一种红霉素肠溶片，包括片芯和包衣层，以重量份数计，所述的片芯各组分为：

2.如权利要求1所述的红霉素肠溶片，其特征在于，所述的片芯各组分为：

3.如权利要求1所述的红霉素肠溶片，其特征在于，所述的片芯各组分为：

4.如权利要求1所述的红霉素肠溶片，其特征在于，所述的包衣层，包括隔离层、肠溶衣层。

5.如权利要求4所述的红霉素肠溶片，其特征在于，所述的肠溶衣层包括聚丙烯乙酸树脂、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、蓖麻油、聚山梨酯-80；其重量比体积比为2kg：0.25l：0.50l：0.75l：0.35l。

6.一种权利要求1至5所述的任一红霉素肠溶片的制备方法，包括如下步骤：

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，优选控制淀粉浆温度55-60℃；步骤(3)中，优选加入温度为55-60℃的淀粉浆。

8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(7)隔离层包衣，②预热与磨边步骤中，片芯步骤中温度优选45℃-50℃。

9.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(8)肠溶衣层包衣，①配制肠溶层包衣液中，所述的90％乙醇与丙酮的重量比为92-95:5-8；优选94:6。

10.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(8)肠溶衣层包衣，②预热步骤中，控制隔离层包衣片温度为34℃-36℃。

技术总结本发明提供了一种红霉素肠溶片及其制备方法，以重量份数计，片芯包括红霉素 120份、淀粉 35‑45份、糊精 3.2‑4.0份、10%淀粉浆 60‑70份、硬脂酸镁 1.5‑2份、羧甲基淀粉钠 3‑4份、聚山梨酯‑80 0.2‑0.4份；制备得到的红霉素肠溶片溶出度高且稳定，加速放置6个月，质量稳定。技术研发人员：冯朝,冯胜军,尉杰,苏亚娟,李伟,王迪,冯新芮受保护的技术使用者：河北君临药业有限公司技术研发日：技术公布日：2024/9/29