一种甲氧基乙氧基氯甲烷的制备方法与流程

本申请涉及一种甲氧基乙氧基氯甲烷的制备方法，属于含卤化合物制备领域。

背景技术：

1、罗红霉素是第2代大环内酯类抗生素，其抗菌活性及抗菌谱与红霉素相似，但体内抗菌活性为红霉素的3.5倍以上，与红霉素相比，罗红霉素对酸稳定性更强，口服吸收迅速并且无蓄积性，降低了胃肠道的不良反应，具有生物利用度高、组织穿透力强、抗菌谱广和半衰期长的优点，目前在临床中广泛使用。

2、作为罗红霉素的重要中间体，甲氧基乙氧基氯甲烷又称作罗红霉素侧链、罗红侧链、2-甲氧基乙氧基甲基氯、2-甲烷氧基乙氧基甲基氯、甲氧乙基氯甲醚或2-甲氧基乙氧基甲基氯等，合成路线一般有两种：

3、1)由氯化亚砜与双(2-甲氧基乙氧基)甲烷反应制得，该路线的转化率约为67％。如：us5637775a用双(2-甲氧基乙氧基)甲烷和二氯亚砜在85℃下制备甲氧基乙氧基氯甲烷，反应过程中产生有毒的气体的双氯甲醚，且原料不便宜，不适合工业化生产。

4、2)由甲醛与乙二醇单甲醚反应制得，该路线的转化率约为85％。如：cn 102295537a将乙二醇单甲醚、无水酸、多聚甲醛、二氯亚砜经反应、减压蒸馏、减压脱气、蒸馏、精馏后得甲氧乙基氯甲醚。该反应过程中借助于氯化氢、三氯化铁等无水酸实现反应的进行，但存在反应器具易被腐蚀、反应时间长、提纯时馏分温度偏高等缺点；“罗红侧链生产工艺的研究”(黄玲等，《化学世界》，2004年第2期，p93-95)由聚甲醛和乙二醇单甲醚与干燥的氯化氢气体反应生成乙二醇甲醚氯甲醚(罗红侧链)。该反应过程中产生了水，会使产物分解，故需要在反应的过程中回收水，使平衡正向进行，操作复杂，能耗高，成本高，不利于工业化生产和绿色环保，且收率低，只有55％；“罗红霉素和克拉霉素的合成研究”(张勇，华东理工大学，2012年第07期)采用乙二醇单甲醚、多聚甲醛和氯化亚砜反应生成甲氧基乙氧基氯甲烷。工艺简单，但收率低，只有71.5％。

技术实现思路

1、有鉴于此，本申请提供一种甲氧基乙氧基氯甲烷的制备方法，实现短周期、高收率少腐蚀甲氧基乙氧基氯甲烷的制备。

2、具体地，本申请是通过以下方案实现的：

3、一种甲氧基乙氧基氯甲烷的制备方法，以乙二醇单甲醚和多聚甲醛为原料，先加入n,n-二甲基甲酰胺(dmf)，再于设定温度下滴加二氯亚砜，升温至反应温度，于2h内完成搅拌反应，所得反应料液真空减压蒸馏，收集馏分即为甲氧基乙氧基氯甲烷，且馏分温度未超过70℃，，所述乙二醇单甲醚、多聚甲醛与二氯亚砜的摩尔比为1:1:1.05～3.0，n,n-二甲基甲酰胺相对乙二醇单甲醚的重量百分比为0.1～1％。

4、上述方案利用n,n-二甲基甲酰胺的催化氯代反应原理，反应主要包括两步，第一步是乙二醇单甲醚与多聚甲醛的平衡反应，两者反应生成甲氧基乙氧基甲醇；而后再依次加入dmf和二氯亚砜开始第二步反应：dmf催化二氯亚砜快速转化为转化态，该转化态可以与反应液中的甲氧基乙氧基甲醇快速反应，从而有效提高了2-甲氧基乙氧基氯甲烷收率，实现反应时长可以控制在2h以内；而快速反应配合真空蒸馏，实现了馏分温度的控制，可实现在100℃以下的低温条件下完成目标产物的获取，原料易得、成本低、操作简单，适合工业化生产。

5、上述过程的反应过程可表达如下：

6、

7、进一步的，作为优选：

8、所述乙二醇单甲醚、多聚甲醛与二氯亚砜的摩尔比为1:1:1.2～2.5。更优选的，所述乙二醇单甲醚、多聚甲醛与二氯亚砜的摩尔比为1:1:1.25～2.05。

9、所述n,n-二甲基甲酰胺相对乙二醇单甲醚的重量百分比为0.1～1％。

10、所述设定温度为0～30℃，并以0℃为佳。

11、所述反应温度为30～60℃。

12、所述反应的时长为0.5～1.5h。

13、所述真空为-0.097mpa，馏分为60～63℃。

14、本申请的有益效果概括如下：

15、(1)以n,n-二甲基甲酰胺为催化剂，反应时间短，甲氧基乙氧基氯甲烷的收率高。

16、(2)反应过程中无需使用氯化氢气体，减少了成本以及对反应设备的腐蚀。

17、(3)不论是聚甲醛、乙二醇单甲醚，还是n,n-二甲基甲酰胺、二氯亚砜均为易得原料，整个工艺简单，适合工业化生产。

技术特征：

1.一种甲氧基乙氧基氯甲烷的制备方法，其特征在于：以乙二醇单甲醚和多聚甲醛为原料，先加入n,n-二甲基甲酰胺，再于设定温度下滴加二氯亚砜，升温至反应温度，于2 h内完成搅拌反应，所得反应料液真空减压蒸馏，收集馏分即为甲氧基乙氧基氯甲烷，且馏分温度未超过70℃，所述乙二醇单甲醚、多聚甲醛与二氯亚砜的摩尔比为1:1:1.05~3.0，n,n-二甲基甲酰胺相对乙二醇单甲醚的重量百分比为0.1~1%。

2.根据权利要求1所述的一种甲氧基乙氧基氯甲烷的制备方法，其特征在于：所述乙二醇单甲醚、多聚甲醛与二氯亚砜的摩尔比为1:1:1.2~2.5。

3.根据权利要求2所述的一种甲氧基乙氧基氯甲烷的制备方法，其特征在于：所述乙二醇单甲醚、多聚甲醛与二氯亚砜的摩尔比为1:1:1.25~2.05。

4.根据权利要求1所述的一种甲氧基乙氧基氯甲烷的制备方法，其特征在于：所述设定温度为0~30℃。

5.根据权利要求1所述的一种甲氧基乙氧基氯甲烷的制备方法，其特征在于：所述反应温度为30~60℃。

6. 根据权利要求1所述的一种甲氧基乙氧基氯甲烷的制备方法，其特征在于：所述反应的时长为0.5~1.5 h。

7.根据权利要求1所述的一种甲氧基乙氧基氯甲烷的制备方法，其特征在于：所述真空减压蒸馏是指的真空度-0.097mpa条件下，收集60~63℃馏分。

8. 根据权利要求1所述的一种甲氧基乙氧基氯甲烷的制备方法，其特征在于：先在反应器中加入乙二醇单甲醚和多聚甲醛，再加入n,n-二甲基甲酰胺，然后0℃条件下在4h内滴加完毕二氯亚砜，升再温至30℃，搅拌反应1.5 h，真空度控制在-0.097mpa，减压蒸馏，收集馏分，即为甲氧基乙氧基氯甲烷，所述乙二醇单甲醚、多聚甲醛、二氯亚砜的摩尔比为1:1:1.25，n,n-二甲基甲酰胺添加量为乙二醇单甲醚重量的0.3%。

技术总结本申请提供一种甲氧基乙氧基氯甲烷的制备方法，属于含卤化合物制备领域。以乙二醇单甲醚和多聚甲醛为原料，先加入N,N‑二甲基甲酰胺，再于设定温度下滴加二氯亚砜，升温至反应温度，搅拌反应毕，料液于真空下减压蒸馏，收集馏分即为甲氧基乙氧基氯甲烷。上述方法有效提高了甲氧基乙氧基氯甲烷收率，原料易得、成本低、操作简单，适合工业化生产。技术研发人员：单继雷,雷智斌,汤旗,苗正发,潘福春,李广青,曹勇,邱家军受保护的技术使用者：浙江国邦药业有限公司技术研发日：技术公布日：2024/9/29