苯并-α-吡喃酮类衍生物及其制备方法和应用

本发明涉及植物抗菌剂的，进一步地说，是涉及苯并-α-吡喃酮类衍生物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、以天然活性产物为先导化合物，对其进行结构修饰，从而获得更多优异性能的物质，己成为当今世界的研究热点之一。香豆素(coumarin)，学名苯并-α-吡喃酮，是一种含氧杂环化合物。香豆素及其衍生物在自然界中分布广泛，作为次生代谢物存在于许多植物的根、花、叶、皮、种子和果实中。该类化合物具有分子量小、合成相对简单、药理作用广泛以及毒性小等优点，受到国内外许多学者的广泛关注。

2、许多被报道的以香豆素为基础的天然和合成的化合物具有广泛的药理活性，如抗菌、抗氧化、抗癌、抗结核和抗增殖、酶抑制活性等。目前市面上可以买到具有有效香豆素衍生物类的药物，如亮菌素(抗生素)、华法林(抗凝血剂)、苯丙香豆素(抗凝血剂)、环孢素(抗胆碱和抗痉挛药)和甲氧沙林(抗银屑病)等。

3、植物病害是危害作物生长和生态环境的全球性危害，作物受到许多真菌的影响，可引起植物感染病害，从而导致农作物减产，带来巨大的经济损失。因此为了提高作物的产率，开发新的抗真菌药物是解决当前问题的手段之一。目前迄今为止，尚未公开和本专利相同的香豆素类化合物及其对植物源性真菌的抑菌应用报道。

技术实现思路

1、为解决现有技术中出现的问题，本发明提出了苯并-α-吡喃酮类衍生物及其制备方法和应用。本发明的苯并-α-吡喃酮类衍生物结构简单，分子量小；有较好的生物活性，对测试菌均有不同程度的抑制，可作为潜在的新型抗菌剂。

2、本发明的目的之一是提供一种苯并-α-吡喃酮类衍生物，所述苯并-α-吡喃酮类衍生物选自式(a-a)所示的化合物；

3、

4、其中，所述r1选自所示的基团、h或c1-c10烷基，其中r1′选自取代或未取代的芳基，r1″选自h或c1-c10的酯基；

5、所述r2选自所示的基团、h或羟基，其中r2′选自取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳基；

6、所述r3选自h、取代或未取代的c1-c10的烷基；

7、所述r4选自所示的基团或h，其中r4′选自取代或未取代的芳基、烷氧基。

8、在本发明所述的苯并-α-吡喃酮类衍生物中，优选地：

9、所述r1选自所示的基团或c1-c5的烷基，其中r1′选自取代或未取代的苯基，r1″选自h或c1-c5的酯基；和/或，

10、所述r2选自所示的基团，其中r2′选自c8-c14的取代或未取代的吲哚基、c6-c10的取代或未取代的苯基；和/或，

11、所述r3选自h、取代或未取代的c1-c5的烷基；和/或

12、所述r4选自所示的基团，其中r4′选自取代或未取代的苯基、c1-c10的烷氧基。

13、在本发明所述的苯并-α-吡喃酮类衍生物中，优选地：

14、所述r1选自所示的基团或c1-c3的烷基，其中r1′选自苯基、烷氧基和/或羟基取代的苯基，r1″选自h或c1-c4的酯基；和/或，

15、所述r2选自所示的基团，其中r2′选自c8-c10的取代或未取代的吲哚基、羟基和/或c1-c5的烷基取代的苯基；和/或，

16、所述r3选自取代或未取代的c1-c3的烷基；和/或，

17、所述r4选自所示的基团，其中r4′选自苯基、c1-c5的烷基取代的苯基、c1-c5的烷氧基。

18、在本发明所述的苯并-α-吡喃酮类衍生物中，优选地：

19、所述r1选自所示的基团或c1-c2的烷基，其中r1′选自苯基、c1-c5的烷氧基和羟基取代的苯基，优选c1-c5的烷氧基和羟基在苯环上处于邻位，r1″选自h或c1-c3的直链酯基；和/或，

20、所述r2选自所示的基团，其中r2′选自吲哚基、羟基和/或c1-c3的烷基取代的苯基；和/或，

21、所述r3选自取代或未取代的c1-c2的烷基；和/或，

22、所述r4选自所示的基团，其中r4′选自c1-c3的烷基取代的苯基c1-c3的直链烷氧基。

23、在本发明所述的苯并-α-吡喃酮类衍生物中，优选地：

24、所述苯并-α-吡喃酮类衍生物选自式(i)、式(ⅱ)、式(ⅲ)所示的化合物；

25、

26、其中，所述r1、r1′、r1″、r2′、r3、r4′与本发明上述任一项所述的苯并-α-吡喃酮类衍生物的r1、r1′、r1″、r2′、r3、r4′对应相同。

27、本发明由伯胺化合物与简单的醛酮发生缩合反应得到一类分子结构中含有亚胺基(－rc＝n－)的一类化合物称为席夫碱。因席夫碱结构中亚胺的存在，使得席夫碱具有较高的生物活性，具有抗病毒、抗菌等生物活性；在此基础上与香豆素骨架上的其他取代基团共同配合，进一步获得一系列具有潜在生物活性及性能更加优异的化合物。

28、在本发明所述的苯并-α-吡喃酮类衍生物中，优选地：

29、所述苯并-α-吡喃酮类衍生物选自以下所示的化合物；

30、

31、

32、本发明的目的之二是提供本发明的目的之一所述的苯并-α-吡喃酮类衍生物的制备方法，选自以下方法中的至少一种：

33、方法(1):式a所示化合物与r4′-nh2·hcl、弱碱或弱酸中的一种，在溶剂中加热反应生成式(a-a)化合物；

34、式a所示化合物结构如下：

35、

36、r4′-nh2·hcl中的r4′与本发明上述任一项所述的苯并-α-吡喃酮类衍生物中的r4′对应相同；

37、方法(2):将式d所示化合物、对甲基苯磺酸或冰乙酸中的一种、任选地溶剂混合后，加热反应生成式(a-a)所示化合物；

38、式d所示化合物结构如下：

39、

40、中的r1′、r1″分别与本发明上述任一项所述的苯并-α-吡喃酮类衍生物中的r1′、r1″对应相同；

41、式d所示化合物中的r3分别与本发明上述任一项所述的苯并-α-吡喃酮类衍生物中的r3对应相同；

42、方法(3):式f所示化合物、有机弱酸在溶剂中加热反应生成式(a-a)所示化合物；

43、式f所示化合物结构如下：

44、

45、其中r1分别与本发明上述任一项所述的苯并-α-吡喃酮类衍生物中的r1对应相同；优选r1为甲基；

46、中的r2′分别与本发明上述任一项所述的苯并-α-吡喃酮类衍生物中的r2’对应相同。

47、在本发明所述的苯并-α-吡喃酮类衍生物的制备方法中，优选地，

48、方法(1)中，所述溶剂选自甲醇或乙醇；和/或，

49、所述弱碱选自吡啶或三乙胺中的至少一种，所述弱酸选自冰乙酸；和/或，

50、加热的温度为75-100℃；和/或，

51、加热的时间为3-6h；和/或，

52、式a所示化合物与r4′-nh2·hcl的摩尔比1:(0.8～1.4)；和/或，

53、式a所示化合物与溶剂的摩尔体积比为1mmol:(5～8)ml；和/或，

54、当与弱碱反应，式a所示化合物与弱碱的摩尔比为1:(1～1.35)；或者，

55、当与弱酸反应，式a所示化合物与弱酸的摩尔体积比为1mmol:(1～3)ml。

56、在本发明所述的苯并-α-吡喃酮类衍生物的制备方法中，优选地，

57、方法(2)中，当与对甲基苯磺酸反应时，包括以下步骤：

58、将和对甲基苯磺酸研磨混合均匀，加入式d所示化合物继续研磨，研磨充分后加热反应生成式(a-a)所示化合物；

59、优选地，

60、与式d所示化合物的摩尔比为1:(0.9-1.2)；和/或，

61、式d所示化合物与对甲基苯磺酸的摩尔比为1:(0.15-0.4)；和/或，

62、加热反应的温度的60-100℃；和/或，

63、加热反应的时间为3-6h；和/或，

64、方法(2)中，当与冰乙酸反应时，包括以下步骤：

65、将式d所示化合物、溶剂和冰乙酸混合加热反应，生成式(a-a)所示化合物；

66、优选地，

67、与式d所示化合物的摩尔比为1:(0.6-1.2)；和/或，

68、与冰乙酸的摩尔体积比为1mmol:(1～3)ml；和/或，

69、与溶剂的摩尔体积比为1mmol:(4～8)ml；和/或，

70、溶剂选自乙醇；和/或，

71、加热反应的温度为60-100℃；和/或，

72、加热反应的时间为5-10h。

73、在本发明所述的苯并-α-吡喃酮类衍生物的制备方法中，优选地，

74、方法(3)中，

75、所述溶剂选自甲醇或乙醇；和/或，

76、所述有机弱酸选自冰乙酸；和/或，

77、加热反应的温度的60-100℃；和/或，

78、加热反应的时间为5 -10h；和/或，

79、式f所示化合物与的摩尔比为(0.7-1):1；和/或，

80、与有机弱酸的摩尔体积比为1mmol:(1～3)ml；和/或，

81、与溶剂的摩尔体积比为1mmol:(4～8)ml。

82、本发明的目的之三提供本发明的目的之一所述的苯并-α-吡喃酮类衍生物或者本发明的目的之二所述的制备方法制备的苯并-α-吡喃酮类衍生物在抗菌剂中的应用；优选在灰葡萄孢菌、茄链格孢菌、尖孢镰刀菌和链格孢菌中的至少一种病菌的抗菌剂中的应用。

83、在本发明中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。在下文中，各个技术方案之间原则上可以相互组合而得到新的技术方案，这也应被视为在本文中具体公开。

84、与现有技术相比，本发明至少具有以下优点：

85、(1)本发明建立了苯并-α-吡喃酮类衍生物的合成方法并进行结构鉴定；本发明的苯并-α-吡喃酮类衍生物，结构简单，分子量小；有较好的生物活性，对测试菌均有不同程度抑制，可作为潜在的新型抗菌剂。

86、(2)本发明的合成方法简单且步骤少，分离度高。