一种栓塞剂、制备方法及应用与流程

本技术属于医用栓塞剂领域，尤其是一种用于肿瘤栓塞的栓塞剂，还涉及上述的栓塞剂的制备方法，以及其作为肿瘤栓塞治疗材料的应用。

背景技术：

1、介入栓塞术指通过介入技术对血管进行栓塞的技术。借助导管通过颈动脉或者股动脉的微小创口入路，在需要栓塞的部位，注入一些栓塞剂进行栓塞，形成血管内栓塞。介入栓塞术多用于大出血止血、肿瘤栓塞治疗及颅内动脉瘤栓塞治疗，对于原发性肝癌(hcc)或者脑动脉瘤等血供丰富的肿瘤，其肿瘤的生长大多来自血供，因此通过动脉栓塞阻断肿瘤血供，进而导致肿瘤坏死。介入栓塞成为治疗这类肿瘤的有效手段。

2、目前临床使用的栓塞剂种类繁多，主要分为固体栓塞剂和液体栓塞剂两种，固体栓塞剂是具有固定粒径、形状的pva(聚乙烯醇)、明胶、海藻酸钠微球或者颗粒，经微导管输送到匹配尺寸的血管肿瘤部位，实现这些血管的机械性封闭。固体栓塞剂的优点是栓塞强度高，亲水性好可载药，缺点不降解或者降解过快，不可逐级栓塞，需混合造影剂造影，有非靶向栓塞风险。液体栓塞剂是碘化油或者乙烯-乙烯醇共聚物的液体在血液中通过不断沉淀析出海绵状栓塞物来粘附闭合血管，液体栓塞剂的优点是可逐级栓塞，可造影，缺点是不可降解，亲水性差载药受限，也有非靶向栓塞风险。

3、发明人通过检索，发现目前关于栓塞剂及其制备方法，最接近的文献如下：

4、专利文献一：cn101810587中披露了一种微球型栓塞剂的制备工艺；

5、专利文献二：cn1218687中公开了一种明胶海绵颗粒栓塞剂的制作工艺；

6、专利文献三：cn100453125中介绍了一种非粘性医用液体栓塞剂。

7、不管是液体栓塞剂还是固体栓塞剂，在临床应用中都存在以下问题：

8、(1)降解问题

9、目前市售的栓塞剂存在不降解或者降解过快的问题，如固体栓塞剂pva(聚乙烯醇)微球，液体栓塞剂乙烯-乙烯醇，丙烯酰胺共聚物等均不降解，对目标血管永久栓塞后容易导致血管坏死、侧枝毛细血管再生以及异物炎症反应。即使明胶颗粒或者海藻酸钠颗粒可以降解，也因为其降解周期过短(1-2个月)，栓塞效果不够造成二次栓塞；

10、(2)非靶向栓塞风险

11、特别是固体栓塞剂由于具有固定粒径大小需要匹配尺寸的血管栓塞，一旦手术中误将小微球或颗粒栓塞大血管，微球或颗粒就会随血液流入其他位置形成非靶向栓塞。

12、(3)不能同时满足载药、造影的双重要求

13、固体栓塞剂多含有亲水基团并包裹正电荷，可以更好的吸附药物，但不太容易吸附碘海醇之类的造影剂，液体栓塞剂如碘化油，丙烯酰胺共聚物(混合钽粉造影)均为疏水结构，不容易吸附肿瘤药物载药。

14、(4)不能有效的逐级栓塞

15、固体栓塞剂微球的最小粒径为40μm，并不能栓塞40μm以下的血管，液体栓塞剂虽然可以通过流动到不同大小的血管内达到逐级栓塞，但由于粘附性不好(如碘化油)，沉淀异位(如丙烯酰胺共聚物)，仍不能达到有效栓塞。

16、综上分析，目前安全、有效栓塞剂尤其是用于肿瘤栓塞的栓塞剂应具备四个特点：一是合适的降解时间；二是有效避免非靶向栓塞；三是满足载药、造影双重要求；四是有效的逐级栓塞。因此，就需要对栓塞剂及其制备方法进行改进，使其具备上述的四个特点。

技术实现思路

1、为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种载药、造影双重功能、有效的逐级栓塞、有效避免非靶向栓塞、合适的降解时间的栓塞剂。

2、本发明所提供的栓塞剂，主要包括粉剂和溶液，粉剂与溶液在使用时，与相应的工具配套联合使用。

3、本发明中，粉剂的成分选择既有造影基团又有双键基团的多臂聚乙二醇衍生物，臂数为2-8，分子量为1.5kda-50kda，选择具有上述特点的成分作为原料，其原因是，聚乙二醇作为常用的药用辅料，已被美国药典、中国药典、英国药典等收录，是一种中性的、具有良好的生物相容性、生物降解性和生物活性的高分子聚合物，另外聚乙二醇的分子结构也具有多样性，可以形成多臂的支链结构，便于多个官能团的修饰，本发明利用聚乙二醇的这一结构特点，选择臂数为2-8的聚乙二醇，进行修饰，实现既有造影基团又有双键基团的多臂聚乙二醇衍生物，以制备满足临床应用的肿瘤栓塞医用胶。

4、因聚乙二醇具有良好的生物降解性，本发明选择分子量为1.5kda-50kda的多臂聚乙二醇衍生物，有效将栓塞医用胶的降解时间控制在3-6个月，满足临床应用。

5、另外聚乙二醇还具有药物缓释作用，本发明经实验验证也发现制备的医用胶具有较好的载药功能。

6、具体的，粉剂的造影基团具有如下特征：2-6个臂为三碘苯酰胺或三碘苯酚或三碘苯甲酸或者碘醇的封端结构，栓塞剂中碘含量为0.5％～10％。

7、本发明的溶液中，同时含有引发剂和还原剂，是因为引发剂和还原剂在ph2～5的环境下混合后通过氧化还原可以形成芬顿链反应，即体系中形成大量的羟基自由基·oh，羟基自由基·oh引发多臂聚乙二醇衍生物的双键基团打开，不断聚合，形成固态水凝胶。

8、本发明中选择过氧化氢物、烷基过氧化物、过硫酸盐、过硼酸盐等原料作为引发剂，其原因是，这些原料含有过氧基团，在还原剂的作用下形成大量的羟基自由基oh，为体系提供引发剂；引发剂具体为叔丁基过氧化氢、过氧乙酸、过氧乙酸钠、过硫酸钠、双氧水。

9、选择含有fe2+、cr2+、v2+、ti3+、co2+、cu+中任一种的化合物原料作为还原剂，其原因是，这些原料的低价金属离子具有较强的还原性，在ph2～5的酸性环境下，被氧化为高价金属离子，使得引发剂生成具有强氧化性的羟基自由基oh；具体的，还原剂以硫酸亚铁、乳酸亚铁、葡萄糖酸亚铁中任一种的形式呈现。

10、本发明的栓塞剂中，将双组份溶液中含有还原剂的溶液记作第一组分，将双组份溶液中含有引发剂的溶液记作第二组分，且其体积记作v2；将粉剂溶解到第一组分后，其体积记作v1；v1与v2的体积比为1：0.5～10；

11、引发剂在第一组分溶液的浓度为0.2％～5％，第一组分溶液的ph为2～5；

12、还原剂在第二组分溶液的浓度为0.2％～5％，第二组分溶液的ph为2～5。

13、使用栓塞剂时，将第一组分和第二组分通过双联支架或双联推注枪，推注到双腔微导管中，在双腔微导管头端混合形成栓塞。

14、上述栓塞剂作为肿瘤栓塞治疗材料的应用也在本发明的保护范围之内。

15、本发明的有益效果在于：

16、(1)本发明所提供的栓塞剂，降解时间控制在3-6个月，既避免了不可降解的栓塞剂对目标血管永久栓塞后容易导致血管坏死、侧枝毛细血管再生以及异物炎症反应问题，也避免了降解时间较快栓塞剂栓塞效果不够造成二次栓塞问题。

17、(2)本发明制备的栓塞剂，可几秒内在适用部位原位固化形成水凝胶，实现靶向栓塞；且本发明的栓塞剂还具有在体系稀释200％～600％体积无法形成固化的特性，使得栓塞剂在血管较粗的非靶向位置无法栓塞，避免了非靶向栓塞风险问题，避免了传统栓塞微球存在的具有固定形状，一旦不能在靶向位置栓塞，就会随血液流到其他位置形成非靶向栓塞的问题。

18、(3)本发明的栓塞剂可以同时满足造影、载药的双重要求；其由于聚合物中带有三碘苯酚基团，本身就有造影功能，可以直接使用，避免了pva微球需要混入碘海醇之类的造影剂，还需要等待20-30min，待微球在造影剂中吸附造影剂，微球悬浮才能使用的缺陷。

19、(4)本发明制备的栓塞剂在成胶前可以直接物理混入肿瘤药物，在体内栓塞成胶后，靠凝胶的缓慢释放，避免了传统pva微球存在的靠微球吸附正电荷的阿霉素之类药物，临床一般需要等待30min～60min的载药吸附时间，在体内再经过电荷解离释放药物，因此才会有载药率和释放率的计算，最终在人体内的释放率仅为30％～40％的弊端；本发明的实施例也验证了，医用胶的载药率为100％，扣除取液时药物在容器和导管中残留约为90％多，药物随凝胶降解在72h达到峰值80％多的释放，所以医用胶的载药释放率比pva或者明胶高出近一倍，载药后基本上会完全释放，且无需混合造影剂和载药的等待时间，提高了临床手术的效率。

20、(5)本发明的栓塞剂不受药物是否带有正电荷的限制，可以载一些不具有正电荷的抗体，如阿替利珠单抗，贝伐珠单抗，替西木单克隆抗体等抗体。

21、(6)本发明制备的栓塞剂不受血管尺寸限制，以液体形式进入血液，在适用部位固化成胶，可以在体内随着血液流动到更细的血管部位，实现逐级栓塞，其栓塞有效性比微球更好，可以栓塞到10μm的血管，仅为栓塞微球可栓塞血管的1/4。