一种二氢杨梅素交联纳米粒及其制备方法

本发明属于药物制剂，尤其涉及一种二氢杨梅素交联纳米粒及其制备方法。

背景技术：

1、二氢杨梅素(dihydromyricetin，dmy)作为一种黄酮类化合物，在藤茶中的含量可达30％，是藤茶的主要活性成分，具有抗肿瘤、抗氧化、抗菌、抗炎镇痛、保肝、降血糖、改善血脂代谢、神经保护等药理活性。但二氢杨梅素稳定性差、难溶于水及油脂，导致其口服吸收少、生物利用度低(绝对生物利用度仅为4.02％)，制约其在临床中的应用。如何提高dmy的生物利用度和药效是当前所面临的挑战。

2、纳米载体由于体积小，相对表面积大，在药物递送领域有着特别的优势。用纳米颗粒运载药物可有效提高药物的溶解性和稳定性，提高生物利用率，同时还能被动靶向以及主动靶向促进药物在病变部位的积累，增加药物的治疗效果。目前已经有多种纳米技术用来改善dmy的溶解性及生物利用度，如脂质体、纳米粒、纳米乳、聚合物胶束等。这些纳米技术都能在一定程度上改善dmy的生物利用度，增强药物的治疗效果。但胃肠道黏液层和紧密连接的上皮细胞阻止了纳米药物有效吸收，此外，目前黄酮类药物的纳米载体普遍存在包封率不高、载药量有限的问题，这导致难以达到有效的给药剂量。

技术实现思路

1、为克服上述现有技术的不足，本发明提供了一种二氢杨梅素交联纳米粒及其制备方法，具有较高的包封率，以满足高剂量给药，并在纳米粒的表面包覆壳聚糖或其衍生物，促进纳米粒的吸收，进一步提高了二氢杨梅素在疾病应用方面的疗效。

2、为了实现上述目的，本申请采用了如下技术方案：

3、第一方面，本发明提供了一种二氢杨梅素交联纳米粒，包括二氢杨梅素、纳米载体和交联剂；

4、其中，所述纳米载体为单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单软脂酸甘油酯、卵磷脂、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、维生素e聚乙二醇琥珀酸酯中的一种；

5、优选地，所述纳米载体为单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单软脂酸甘油酯、卵磷脂中的一种。

6、所述交联剂为壳聚糖或壳聚糖衍生物中的一种。

7、在以上技术方案中，所述二氢杨梅素、纳米载体和交联剂的质量比为1：(2～4)：(0.5～1.5)。

8、第二方面，本发明提供了一种二氢杨梅素交联纳米粒的制备方法，包括以下步骤：

9、s1、将二氢杨梅素溶于第一有机溶剂，得到二氢杨梅素溶液；将纳米载体溶于第二有机溶剂，得到纳米载体溶液；

10、所述纳米载体为单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单软脂酸甘油酯、卵磷脂、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、维生素e聚乙二醇琥珀酸酯中的一种；

11、所述第二有机溶剂为可以溶解所述纳米载体，但不能溶解所述二氢杨梅素的有机溶剂；

12、s2、在一定搅拌转速下，将所述二氢杨梅素溶液滴入所述纳米乳载体溶液中制备得到二氢杨梅素纳米晶初乳，并陈化一定时间；

13、s3、将所述二氢杨梅素纳米晶初乳滴入纯化水中，超声乳化、挥干有机溶剂，制备得到二氢杨梅素纳米粒溶液；

14、s4、将所述二氢杨梅素纳米粒溶液滴入交联剂溶液中交联一定时间，制备得到二氢杨梅素交联纳米粒；

15、所述交联剂溶液中的交联剂为壳聚糖或壳聚糖衍生物中的一种，溶剂为1％醋酸。

16、在以上技术方案中，s1中，所述第一有机溶剂为无水乙醇、甲醇、丙酮、四氢呋喃、n,n’-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种。

17、优选地，所述第一有机溶剂为丙酮、四氢呋喃、n,n’-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种。

18、所述第二有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷中的一种。所述二氢杨梅素溶液的浓度为100～300mg/ml，所述纳米载体溶液的浓度为15～25mg/ml。

19、在以上技术方案中，s2中，搅拌转速为500～900rpm。所述二氢杨梅素溶液和纳米载体溶液的体积比为1:(15～25)。陈化时间为1～5分钟。

20、在以上技术方案中，s3中，所述二氢杨梅素纳米晶初乳和纯化水的体积比为1:(4～7)。超声乳化的功率为100～300w，时间为2～4分钟。挥干有机溶剂时间为7～12小时。

21、在以上技术方案中，s4中，所述交联剂溶液的浓度为6～12mg/ml，所述交联剂溶液与二氢杨梅素纳米粒溶液的体积比为1：(3～6)。

22、本发明的有益效果在于：

23、(1)本申请制备得到的二氢杨梅素交联纳米粒包封率高，符合《中国药典》四部“微粒制剂指导原则”对于微粒制剂包封率的规定。

24、(2)本申请制备的二氢杨梅素交联纳米粒显著提高二氢杨梅素的口服吸收，优于游离二氢杨梅素。

25、(3)本申请制备得到的二氢杨梅素交联纳米粒在相同剂量下，治疗非酒精性脂肪肝的疗效明显优于游离二氢杨梅素。

26、(4)本申请二氢杨梅素交联纳米粒制备方法所用原料简单，安全性高，适合长期口服给药。

27、(5)本申请制备得到的二氢杨梅素交联纳米粒稳定性好，冷藏存放6个月无破乳、絮凝现象。

技术特征：

1.一种二氢杨梅素交联纳米粒，其特征在于：包括二氢杨梅素、纳米载体和交联剂；

2.根据权利要求1所述二氢杨梅素交联纳米粒，其特征在于：所述二氢杨梅素、纳米载体和交联剂的质量比为1：(2～4)：(0.5～1.5)。

3.根据权利要求1所述二氢杨梅素纳米乳，其特征在于：所述纳米载体为单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单软脂酸甘油酯、卵磷脂中的一种。

4.一种二氢杨梅素交联纳米粒的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

5.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于：s1中，所述第一有机溶剂为无水乙醇、甲醇、丙酮、四氢呋喃、n,n’-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种。

6.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于：s1中，所述第二有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷中的一种。

7.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于：s1中，所述二氢杨梅素溶液的浓度为100～300mg/ml，所述纳米载体溶液的浓度为15～25mg/ml。

8.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于：s2中，所述二氢杨梅素溶液和纳米载体溶液的体积比为1:(15～25)。

9.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于：s3中，所述二氢杨梅素纳米晶初乳和纯化水的体积比为1:(4～7)。

10.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于：s4中，所述交联剂溶液的浓度为6～12mg/ml，所述交联剂溶液与二氢杨梅素纳米粒溶液的体积比为1：(3～6)。

技术总结本发明公开了一种二氢杨梅素交联纳米粒及其制备方法，包括以下步骤：S1、将二氢杨梅素溶于第一有机溶剂，得到二氢杨梅素溶液；将纳米载体溶于第二有机溶剂，得到纳米载体溶液；S2、将二氢杨梅素溶液滴入纳米乳载体溶液中制备得到二氢杨梅素纳米晶初乳，陈化一定时间；S3、将二氢杨梅素纳米晶初乳滴入纯化水中，超声乳化，得到复乳，复乳挥干有机溶剂，得到二氢杨梅素纳米粒溶液；S4、将二氢杨梅素纳米粒溶液滴入交联剂溶液中交联一定时间，制备得到二氢杨梅素交联纳米粒。本发明二氢杨梅素交联纳米粒具有较高的包封率，以满足高剂量给药，并在纳米粒的表面包覆壳聚糖或其衍生物，促进纳米粒的吸收，进一步提高了二氢杨梅素在疾病应用方面的疗效。技术研发人员：施春阳,尹明星,田茂仙,熊微,王文清,谢委,谢雪佳受保护的技术使用者：华中科技大学同济医学院附属同济医院技术研发日：技术公布日：2024/10/10