一种甾体化合物及其制备方法和应用

本发明涉及生物医药，尤其是涉及一种甾体化合物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、甾体广泛存在于植物、动物及微生物中，是小分子药物的重要类型。目前已有超过300余种甾体类化合物被开发应用于临床的疾病治疗，市场规模高达100亿美元以上。然而，基于环骨架变换(扩环/缩环)的甾体却报道甚少。

2、6/6/6/6/5型五环甾体是一类罕见的甾体类化合物。目前已报道的此类天然产物仅有20余种，分布于海洋真菌、植物内生菌等。这类甾体化合物的制备主要通过从真菌中分离纯化获得，尚无合成方法报道。然而，6/6/6/6/5型五环甾体在天然资源中的含量较低，极大的阻碍了其深入的生物学功能与作用机制的研究，亟待发展高效、简洁的合成方法，并探讨其生物学功能。

技术实现思路

1、本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明第一方面提出一种甾体化合物，具有抗炎效果。

2、本发明第二方面还提供一种甾体化合物的制备方法。

3、本发明第三方面还提供一种甾体化合物的应用。

4、根据本发明的第一方面实施例提供的甾体化合物或其药学上可接受的盐，具有式i或式ii所示的结构：

5、

6、其中，x选自o或n，当选自o时，r3不存在；

7、r1选自c1～10的烷基或被羟基、乙酰氧基中的一种取代的c1～10的烷基、c2～10的烯基；

8、r2选自h、卤素、c1～6的烷基、c1～6的烷氧基；或者r2选自苯基或被羟基、c1～6的烷基取代的苯基，并与相邻的苯醌形成稠环；

9、r3选自h、c1～6的烷基、苯基、苄基。

10、根据本发明实施例的甾体化合物，至少具有如下有益效果：

11、本发明提供的一系列结构新颖的载体化合物能够降低lps诱导的细胞水平上相关炎症因子mrna水平表达，具有抗炎作用。

12、根据本发明的一些实施例，r1选自如下结构式中的一种：

13、

14、根据本发明的一些实施例，所述甾体化合物或其药学上可接受的盐选自以下结构式中的一种：

15、

16、根据本发明的第二方面实施例提供的所述的甾体化合物的制备方法，包括如下步骤：

17、将化合物i、化合物ii、氧化剂和溶剂混合进行反应，得到；

18、其中，化合物i的结构式如下：

19、r4选自羟基、c2～5的酰氧基、c1～6的烷氧基、叠氮基、烷胺基、酰胺基、磺酰胺基中的一种；

20、化合物ii选自以下结构式中的一种：

21、

22、根据本发明实施例的甾体化合物的制备方法，至少具有如下有益效果：

23、本发明以化合物i为原料，在氧化剂条件下一步反应制备得到甾体化合物，该方法具有选择性高、可规模化制备、关键步骤无需保护的特点。

24、根据本发明的一些实施例，所述氧化剂选自对苯醌、邻苯醌、二氯二氰基苯醌、四氯苯醌、1，4-萘醌、1，2-萘醌，2，6-萘醌、邻菲醌、对菲醌、蒽醌、茜草素、氧化银、醋酸铜、氯化铜、三氟甲磺酸铜、溴化铜、氧气中的至少一种。

25、根据本发明的一些实施例，所述溶剂选自甲酸、醋酸、丙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、醋酸酐、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙醚、二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇和正庚烷中的至少一种。

26、根据本发明的一些实施例，所述溶剂选自正庚烷和甲酸、醋酸、丙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、醋酸酐、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙醚、二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、甲醇或乙醇中的一种组成的混合溶剂。

27、根据本发明的一些实施例，所述反应的温度为40℃～130℃。

28、根据本发明的一些实施例，所述反应的时间为1～6h。

29、根据本发明的一些实施例，所述化合物i、化合物ii和氧化剂的摩尔比为1:(0.001～1)：(0.5～5)。

30、根据本发明的一些实施例，所述化合物i、化合物ii和氧化剂的摩尔比为1:(0.01～1)：(0.5～5)。

31、根据本发明的一些实施例，本发明在反应之后还包括纯化的步骤。

32、根据本发明的一些实施例，所述纯化包括溶解、过滤、柱层析、萃取和重结晶。

33、本发明第三方面提供一种本发明所述的甾体化合物在准备治疗和/或预防炎症疾病药物中的应用。

34、根据本发明的一些实施例，本发明所述的甾体化合物在制备治疗和/或预防由炎症因子引起的炎症疾病药物中的应用。

35、根据本发明的一些实施例，所述炎症因子包括tnf-α、il-1β、il-6。

36、根据本发明的一些实施例，所述炎症疾病包括急性肺损伤、脓毒血症、类风湿性关节炎、慢性肾炎。

37、定义和一般术语

38、“c1-6的烷基”表示碳原子总数为1-6的烷基，包括c1-6的直链烷基、c1-6的支链烷基和c3-6的环烷基，例如可以为碳原子总数为1、2、3、4、5或6的直链烷基、碳原子总数为1、2、3、4、5或6的支链烷基或者碳原子总数为3、4、5或6的环烷基，例如可以为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、环丙基、甲基环丙基、乙基环丙基、环戊基、甲基环戊基、环己基等。针对“c1-10的烷基”具有与此相似的解释，所不同的是，碳原子数不同。

39、“c1-6的烷氧基”表示碳原子总数为1-6的烷氧基，包括c1-6的直链烷氧基、c1-6的支链烷氧基和c2-6的环烷氧基，例如可以为碳原子总数为1、2、3、4、5或6的直链烷氧基、碳原子总数为1、2、3、4、5或6的支链烷氧基或者碳原子总数为2、3、4、5或6的环烷氧基，例如可以为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等。

40、“c2-10的烯基”表示具有一个或多个双键的直链或支链的烃基，并且该烯基的碳原子总数为2-10，该基团中的双键可以在任意位置。

41、“卤素”包括氟、氯、溴、碘中的任意一个或两个以上。

42、本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。

技术特征：

1.一种甾体化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有式i或式ii所示的结构：

2.根据权利要求1所述的甾体化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，r1选自如下结构式中的一种：

3.根据权利要求1或2所述的甾体化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自以下结构式中的一种：

4.根据权利要求1～3任一项所述的甾体化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂选自对苯醌、邻苯醌、二氯二氰基苯醌、四氯苯醌、1，4-萘醌、1，2-萘醌，2，6-萘醌、邻菲醌、对菲醌、蒽醌、茜草素、氧化银、醋酸铜、氯化铜、三氟甲磺酸铜、溴化铜、氧气中的至少一种。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自甲酸、醋酸、丙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、醋酸酐、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙醚、二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇和正庚烷中的至少一种。

7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为-40℃～130℃。

8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述反应的时间为1～6h。

9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述化合物i、化合物ii和氧化剂的摩尔比为1:(0.001～1)：(0.5～5)。

10.根据权利要求1～3任一项所述的甾体化合物在制备预防和/或治疗炎症疾病药物中的应用。

技术总结本发明公开了一种甾体化合物及其制备方法和应用，该甾体化合物具有式I或式II所示的结构：其中，X选自O或N，当选自O时，R<subgt;3</subgt;不存在；R<subgt;1</subgt;选自C<subgt;1～10</subgt;的烷基或被羟基、乙酰氧基中的一种取代的C<subgt;1～10</subgt;的烷基、C<subgt;2～10</subgt;的烯基；R<subgt;2</subgt;选自H、卤素、C<subgt;1～6</subgt;的烷基、C<subgt;1～6</subgt;的烷氧基；或者R<subgt;2</subgt;选自苯基或被羟基、C<subgt;1～6</subgt;的烷基取代的苯基，并与相邻的苯醌形成稠环；R<subgt;3</subgt;选自H、C<subgt;1～6</subgt;的烷基、苯基、苄基。本发明提供一系列结构新颖的甾体化合物具有抗炎作用。技术研发人员：邓旭,彭电,冯涛,彭玲芳,周雨星,周应军,曾光尧受保护的技术使用者：中南大学技术研发日：技术公布日：2024/10/10