一种甘草次酸PROTACs及其制备方法和应用

本发明属于有机合成，具体涉及一种甘草次酸protacs及其制备方法和应用。

背景技术：

1、蛋白降解靶向嵌合体(proteolysis-targeting chimeras,protacs)，是一种新的具有良好前景的药物类型，其结构类似于哑铃，主要由三部分组成，包括e3连接酶配体(e3配体)、靶标蛋白配体(poi配体)以及连接两者的连接链(linker)三部分。protacs分子的一端与靶蛋白结合，另一端与e3泛素连接酶结合。而e3泛素连接酶可通过将一种叫做泛素的小蛋白“粘贴”在靶蛋白上，将靶蛋白标记为缺陷或受损蛋白，再利用细胞内在的蛋白水解酶(即26s蛋白酶体)特异识别和降解被标记的靶蛋白。e3配体可招募e3连接酶，poi配体可识别结合靶标蛋白，因此protacs分子在细胞内会形成poi:protac:e3连接酶三元复合物，在患者体内，protacs的poi配体和靶蛋白结合，e3配体和细胞内的e3泛素连接酶的底物结合区结合，可通过linker把靶蛋白“拉近”到e3泛素连接酶旁边，实现泛素-蛋白酶体(ups)系统将靶蛋白降解。protacs分子不需要与靶标的高活性区域高度嵌合，只需与其表面发生短暂的黏合效应，即只需要通过一些特殊的分子间作用力等低键能的弱结合作用即可实现靶标分子的降解。目前，因为protacs介导的蛋白质降解的独特驱动模型有巨大的治疗潜力，故该技术目前主要应用在药物开发方面，有些protacs已经进行了临床试验。

2、protac药物比传统的小分子药物有着众多的优势，大致如下：

3、(1)protac药物的设计可以不受限于lipinski五倍率法则；

4、(2)传统小分子的药理作用靠的对靶点蛋白关键位点的占位(即occupancy-driven)，原理是结合酶或受体的活性位点来发挥作用，立项药效不佳。传统药物需要维持一定的体内药物浓度，且对小分子结合位点的要求较高。然而protacs可以通过任何角落位置抓住靶蛋白，其药理学机制是激活潜在靶点，从而把靶蛋白降解，从而实现药效学作用，数据表明在药效过程中并不需要非常高的药物浓度即可实现，对结合位点的要求相对不高，药效较佳；

5、(3)人体内约50％的蛋白被发现跟人类疾病相关，比如癌症等。但其中只有约20％的蛋白能被传统小分子结合,而protacs理论上可以和蛋白的任何地方相结合；

6、(4)protac相抵于传统小分子，耐药性的问题可以忽视。理论上protac可以较好的兼容靶蛋白的突变问题；

7、(5)protac较传统药物分子更持久，抑制力度更强；

技术实现思路

1、本发明目的在于提供一种甘草次酸protacs。

2、本发明的另一目的在于提供上述甘草次酸protacs的制备方法。

3、本发明的再一目的在于提供上述甘草次酸protacs的应用。

4、本发明的技术方案如下：

5、一种甘草次酸protacs，其结构式为

6、其中，

7、e3 ligase为那度胺或泊马度胺，

8、linker为脂肪链或peg链，该脂肪链为-nh(ch2)-nh-(ch2)n1-ch2-ch2-nh-co-或-nh-(ch2)n2-ch2-nh-co-，该peg链为-(o-ch2-ch2)n3-ch2 co-cooh，n1为7到16的自然数，n2为2-8的自然数，n3为2或3。

9、在本发明的一个优选实施方案中，所述linker为所述脂肪链，所述e3 ligase为那度胺；或所述linker为所述peg链，所述e3 ligase为泊马度胺。

10、进一步优选的，其结构式选自如下至少之一：

11、

12、

13、

14、

15、上述甘草次酸protacs的制备方法，其反应路线为：

16、

17、

18、上述甘草次酸protacs或其药理或生理上可接受的盐在制备肝纤维化相关疾病治疗组合物中的用途。

19、在本发明的一个优选实施方案中，所述肝纤维化相关疾病包括肝炎、肝硬化、肝纤维化和肝癌。

20、一种肝纤维化相关疾病治疗组合物，其有效成分包括上述甘草次酸protacs或其药理或生理上可接受的盐。

21、在本发明的一个优选实施方案中，所述肝纤维化相关疾病包括肝炎、肝硬化、肝纤维化和肝癌。

22、本发明的有益效果是：本发明能通过靶向降解引起肝纤维化的致病蛋白，从而发挥抗肝纤维化的活性。

技术特征：

1.一种甘草次酸protacs，其特征在于：其结构式为

2.如权利要求1所述的一种甘草次酸protacs，其特征在于：所述linker为所述脂肪链，所述e3 ligase为那度胺；或所述linker为所述peg链，所述e3 ligase为泊马度胺。

3.如权利要求2所述的一种甘草次酸protacs，其特征在于：其结构式选自如下至少之一：

4.权利要求1至3中任一权利要求所述的甘草次酸protacs的制备方法，其特征在于：其反应路线为：

5.权利要求1至3中任一权利要求所述的甘草次酸protacs或其药理或生理上可接受的盐在制备肝纤维化相关疾病治疗组合物中的用途。

6.如权利要求5所述的用途，其特征在于：所述肝纤维化相关疾病包括肝炎、肝硬化、肝纤维化和肝癌。

7.一种肝纤维化相关疾病治疗组合物，其特征在于：其有效成分包括权利要求1至3中任一权利要求所述的甘草次酸protacs或其药理或生理上可接受的盐。

8.如权利要求7所述的一种肝纤维化相关疾病治疗组合物，其特征在于：所述肝纤维化相关疾病包括肝炎、肝硬化、肝纤维化和肝癌。

技术总结本发明公开了一种甘草次酸PROTACs及其制备方法和应用，其结构式为本发明能通过靶向降解引起肝纤维化的致病蛋白，从而发挥抗肝纤维化的活性。技术研发人员：刘接卿,张紫晴,张佩玺,黄石,邵永盈,王妍,黄彩霞,林怡蓉,张凤洋,丁爽,赵丽如受保护的技术使用者：华侨大学技术研发日：技术公布日：2024/10/10