西维来司他用于镇痛的用途的制作方法

本发明属于医药，具体涉及西维来司他或其盐单用或联合阿片类药物在制备治疗或缓解疼痛的药物中的用途。

背景技术：

1、国际疼痛研究协会(iasp)最新定义疼痛为与实际或潜在的组织损伤相关或类似的不愉快的感觉和情感体验。根据疼痛的持续时间长短，可划分为急性疼痛和慢性疼痛。急性疼痛是伤害险疼痛，持续时间通常短于1个月，常与手术创伤、组织损伤或某些疾病状态有关，随着创伤、损伤或疾病的愈合，疼痛自然停止；慢性疼痛通常为持续3个月以上的疼痛，常与神经损伤、炎症有关，发病机理极其复杂，且很难治疗，可在原发疾病或组织损伤愈合后持续存在。

2、术后疼痛(postoperative pain)是手术后即刻发生的急性疼痛，包括躯体痛和内脏痛，通常持续不超过3～7天。手术后疼痛是伤害性疼痛，如果不能在初始状态下被充分控制，则可能发展为慢性疼痛(chronic post-surgical pain，cpsp)，也可能转变为神经病理性疼痛或混合性疼痛。术后严重疼痛常引发一系列应激反应，升高心血管、呼吸系统并发症或血栓栓塞等并发症的发生率，影响患者免疫功能、消化系统功能、内分泌代谢功能等，严重影响患者术后的生活质量。

3、阿片类药物是临床常用的镇痛药物，主要通过作用于阿片类受体产生镇痛作用，具有强大的镇痛效果，在临床上处于不可取代的地位。临床常用的阿片类镇痛药物有吗啡、曲马多、芬太尼和羟考酮等，然而，阿片类药物往往会造成恶心、呕吐、便秘、过度镇静、呼吸抑制等全身性副作用与不良反应，此外，阿片类药物镇痛持续时间短，临床连续多次应用还存在成瘾和耐受等副作用，大大限制了其应用。因此，如何在保证满意的镇痛效果的同时减少阿片类药物的用量、延长阿片类药物的镇痛时间，从而降低不良反应及副作用对接受手术的人有重要益处。

4、西维来司他(sivelestat)是一种选择性中性粒细胞弹性蛋白酶(ne)抑制剂，是全球首个被批准用于治疗伴有全身性炎症反应综合症的急性肺损伤的药物，用于治疗该疾病的日给药剂量为4.8mg/kg/天(0.2mg/kg/h持续24小时静脉给药)。临床验证西维来司他钠作用于人体无明显不良反应及副作用。基于其对ne的高度选择性抑制作用，西维来司他被期望用于治疗多种类型的疾病。

5、文献wo2016050835 a2记载了西维来司他用于治疗神经性疼痛或具有神经性疼痛的慢性疼痛状态。神经性疼痛是指由躯体感觉神经系统的损伤或疾病而直接造成的疼痛综合征，慢性神经性疼痛是由外伤、炎症或其他疾病等引起神经损伤或病变所致的慢性疼痛，神经性疼痛或慢性神经性疼痛与手术后疼痛或创伤后疼痛这类伤害性疼痛在发生机理及治疗方案上有本质区别。

6、目前，尤其对于术后中、重度疼痛，尚未有中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂单用或联合阿片受体激动剂进行治疗的报道，临床对术后疼痛的治疗方案及管理模式多样，少见单一药物可在无明显不良副作用的情况下有效控制，因此，在镇痛领域开发有效的治疗方案是一个重要的研发方向。

技术实现思路

1、本发明第一方面，提供一种西维来司他或其药学上可接受的盐在制备治疗或缓解疼痛的药物中的用途。本发明所述的疼痛包括急性疼痛或慢性疼痛；所述的急性疼痛包括创伤后疼痛、手术后疼痛等；所述的慢性疼痛包括炎症性疼痛等。

2、作为本发明的一个实施例，提供一种西维来司他或其药学上可接受的盐在制备治疗或缓解创伤后疼痛或手术后疼痛的药物中的用途。

3、作为本发明的一个实施例，提供一种西维来司他钠在制备治疗或缓解创伤后疼痛或手术后疼痛的药物中的用途。

4、作为本发明的一个实施例，所述西维来司他或其药学上可接受的盐的剂量为1.0-500mg/kg/天。

5、作为本发明的一个实施例，所述西维来司他或其药学上可接受的盐为包含50-500mg西维来司他或其药学上可接受的盐的独立制剂。

6、本发明第二方面，提供一种西维来司他或其药学上可接受的盐联合阿片类药物在制备治疗或缓解疼痛的药物中的用途。本发明所述的疼痛包括急性疼痛或慢性疼痛；所述的急性疼痛包括创伤后疼痛、手术后疼痛等；所述的慢性疼痛包括神经性疼痛、炎症性疼痛等。

7、作为本发明的一个实施例，提供一种西维来司他或其药学上可接受的盐联合阿片类药物在制备治疗或缓解创伤后疼痛或手术后疼痛的药物中的用途。

8、所述的阿片类药物为μ、δ、κ、及σ型阿片受体完全激动剂、部分/混合激动剂、拮抗剂；优选的阿片类药物为μ受体完全激动剂；具体的μ型阿片受体完全激动剂包括吗啡、芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、哌替啶、羟考酮和氢吗啡酮；优选的μ型阿片受体完全激动剂包括吗啡、芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、哌替啶。

9、作为本发明的一个实施例，所述西维来司他或其药学上可接受的盐的剂量为1.0-500mg/kg/天。

10、作为本发明的一个实施例，所述西维来司他或其药学上可接受的盐为包含50-500mg西维来司他或其药学上可接受的盐的独立制剂；所述阿片类药物为包含0.01-100mg阿片类药物的独立制剂。

11、本发明第三方面，提供一种西维来司他或其药学上可接受的盐联合吗啡或其药学上可接受的盐在制备治疗或缓解疼痛的药物中的用途。所述的疼痛包括急性疼痛或慢性疼痛；所述的急性疼痛包括创伤后疼痛、手术后疼痛等；所述的慢性疼痛包括神经性疼痛、炎症性疼痛等。

12、作为本发明的一个实施例，提供一种西维来司他钠联合吗啡或其药学上可接受的盐在制备治疗或缓解创伤后疼痛或手术后疼痛的药物中的用途。

13、作为本发明的一个实施例，所述西维来司他或其药学上可接受的盐的剂量为1.0-500mg/kg/天。

14、作为本发明的一个实施例，所述西维来司他或其药学上可接受的盐为包含50-500mg西维来司他或其药学上可接受的盐的独立制剂；所述吗啡或其药学上可接受的盐为包含0.01-100mg吗啡或其药学上可接受的盐的独立制剂。

15、作为本发明的一个实施例，提供一种西维来司他钠联合吗啡或其药学上可接受的盐在制备治疗或缓解创伤后疼痛或手术后疼痛的药物中的用途；所述西维来司他钠为包含50-500mg西维来司他钠的独立制剂；所述吗啡或其药学上可接受的盐为包含0.01-100mg吗啡或其药学上可接受的盐的独立制剂。

16、本发明第四方面，提供一种联合产品，所述联合产品含有以下成分：

17、(1)西维来司他或其药学上可接受的盐；

18、(2)阿片类药物。

19、作为本发明的一个实施例，所述的联合产品中，所述西维来司他或其药学上可接受的盐的剂量为1.0-500mg/kg/天。

20、作为本发明的一个实施例，所述联合产品中西维来司他或其药学上可接受的盐为包含50-500mg西维来司他或其药学上可接受的盐的独立制剂；所述联合产品中阿片类药物为包含0.01-100mg阿片类药物的独立制剂。

21、其中，所述的阿片类药物为μ、δ、κ、及σ型阿片受体完全激动剂、部分/混合激动剂、拮抗剂，优选的阿片类药物为μ受体完全激动剂；具体的μ型阿片受体完全激动剂包括吗啡、芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、哌替啶、羟考酮和氢吗啡酮；优选的μ型阿片受体完全激动剂包括吗啡、芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、哌替啶。

22、本发明第五方面，提供一种联合产品，所述产品含有以下成分：

23、(1)西维来司他钠或其药学上可接受的盐；

24、(2)吗啡或芬太尼。

25、作为本发明的一个实施例，所述的联合产品中，所述西维来司他钠的剂量为1.0-500mg/kg/天。

26、作为本发明的一个实施例，所述联合产品中西维来司他钠为包含50-500mg西维来司他钠的独立制剂；所述联合产品中吗啡或芬太尼或其药学上可接受的盐为包含0.01-100mg吗啡或芬太尼或其药学上可接受的盐的独立制剂。

27、本发明第六方面，提供一种联合产品在制备治疗或缓解疼痛的药物中的用途，所述联合产品为本发明所述的任一联合产品。

28、所述的疼痛包括急性疼痛或慢性疼痛；所述的急性疼痛包括创伤后疼痛、手术后疼痛等；所述的慢性疼痛包括炎症性疼痛。

29、本发明进一步提供一种联合产品在制备治疗或缓解创伤后疼痛或手术后疼痛的药物中的用途，所述联合产品为本发明所述的任一联合产品。

30、本发明第七方面，提供一种药物试剂盒，所述药物试剂盒含有本发明所述的任一联合产品。

31、本发明第八方面，提供一种治疗或缓解疼痛的方法，所述方法为向有需要的患者施用有效量的西维来司他或其药学上可接受的盐以及阿片类药物。本发明所述的疼痛包括急性疼痛或慢性疼痛；所述的急性疼痛包括创伤后疼痛、手术后疼痛等；所述的慢性疼痛包括神经性疼痛、炎症性疼痛等。

32、作为本发明的一个实施例，提供一种治疗或缓解创伤后疼痛或手术后疼痛的方法，所述方法为向有需要的患者施用有效量的西维来司他或其药学上可接受的盐以及阿片类药物。

33、作为本发明的一个实施例，提供一种治疗或缓解创伤后疼痛或手术后疼痛的方法，所述方法为向有需要的患者施用有效量的西维来司他或其药学上可接受的盐以及吗啡或芬太尼或其药学上可接受的盐。

34、作为本发明的一个实施例，所述西维来司他或其药学上可接受的盐的给药剂量为1.0-500mg/kg/天；所述阿片类药物的给药剂量为0.0001-100mg/kg/天。

35、作为本发明的一个实施例，所述方法为向有需要的患者施用包含50-500mg西维来司他或其药学上可接受的盐的独立制剂以及包含0.01-100mg阿片类药物的独立制剂。

36、本发明第九方面，提供一种治疗或缓解疼痛的方法，所述方法为向有需要的患者施用本发明所述的任一联合产品、药物试剂盒。本发明所述的疼痛包括急性疼痛或慢性疼痛；所述的急性疼痛包括创伤后疼痛、手术后疼痛等；所述的慢性疼痛包括神经性疼痛、炎症性疼痛等。

37、作为本发明的一个实施例，提供一种治疗或缓解创伤后疼痛或手术后疼痛的方法，所述方法为向有需要的患者施用本发明所述的任一联合产品、药物试剂盒。

38、本发明所述西维来司他或其药学上可接受的盐，能够用于治疗或缓解疼痛，特别是手术后疼痛以及创伤后疼痛，其镇痛效果持续时间长，可在长时间内都保持高水平的镇痛效果。

39、本发明通过联合西维来司他或其药学上可接受的盐和阿片类药物，特别是联合吗啡，出乎意料的发现能够显著改善或缓解疼痛，特别是创伤或手术后疼痛，两者联用起到协同作用。本发明所述西维来司他钠与吗啡联用后能够显著降低阿片类药物的用量，从而减少使用阿片类药物的不良反应以及成瘾、耐受等副作用。本发明还解决了阿片类药物镇痛持续时间短、临床需短时间内多次给药的问题，联用显著延长了阿片类药物对疼痛的治疗时间，镇痛效果在长时间内保持高水平。