一种预防和/或治疗实体瘤的联合用药物的制作方法

本发明属于医药，具体涉及一种预防和/或治疗实体瘤的联合用药物。背景技术：：：1、kirsten rat sarcoma viral oncogene(kras)突变在人类恶性肿瘤激活突变中占大约30％，是最常见的功能获得性突变，它们涉及各种实体瘤的发病机制。肿瘤治疗中发现，在结肠癌中kras突变是egfr药物治疗最主要的耐药性突变，而在肺癌中kras突变对传统化疗药物响应率极低，极大的阻碍了病人的治疗。2、胰腺癌患者中最常见的突变类型是kras突变，kras基因突变在胰腺导管癌的发生发展中发挥着重大的作用，其突变率高达90％，而其中最常见的是密码子12点突变。目前已经在60％～90％的胰腺癌，35％的结肠直肠癌，20％的浆液性卵巢癌和15％的甲状腺癌中鉴定出了kras突变，在胰腺导管癌中kras突变高达90％。致癌基因kras在肺癌中突变表达约30％，且在非小细胞肺癌(nsclc)中尤为突出，另外还与胆道恶性肿瘤，子宫内膜癌，宫颈癌，膀胱癌，肝癌，髓样白血病和乳腺癌都相关，其与肿瘤的生长、增殖及血管生成密切相关，是肿瘤生长的明显驱动因素。活化的kras激活下游多个信号通路，参与细胞增殖、存活和转移等生长因子的下游信号传导(例如raf-mek-erk和pi3k-akt-mtor)，与癌症发生与进展有着复杂的关系。因此，开发以kras为靶点的药物对于治疗癌症具有非常重要的意义。3、局部粘着斑激酶(focal adhesion kinase，fak)是一种细胞内的非受体酪氨酸激酶，在转染的v-src鸡胚成纤维细胞中被首次发现。fak在细胞内是多条信号传导通路的交汇处，参与肿瘤形成、增殖、转移和凋亡、心血管疾病等多个生物过程，是目前受到广泛关注的抗肿瘤靶点之一。近年来的研究发现，fak可经多种因素激活，包括整合素、g蛋白偶联受体等，同时fak经激酶依赖和非激酶依赖2种途径调控细胞内p53、pi3k-akt-mtor等信号通路，参与肿瘤细胞的生存、增殖、转移等生物过程。开发下调fak在肿瘤细胞中的表达的药物对于治疗癌症具有非常重要的意义。4、目前还未见将kras抑制剂与fak抑制剂联用来治疗实体瘤的报道。技术实现思路1、本发明的目的在于提供一种预防和/或治疗实体瘤的联合用药物，以及该联合用药物在制备预防和/或治疗实体瘤的药物中的用途。2、本发明提供了一种预防和/或治疗实体瘤的联合用药物，它含有相同或不同规格单位制剂的用于同时或者分别给药的fak抑制剂和kras抑制剂，以及药学上可接受的载体。3、进一步地，所述fak抑制剂为如下化合物、或其光学异构体、或其互变异构体、或其盐、或其前药、或其水合物、或其溶剂合物：defactinib、cep-28122、cep-37440、tae226、pf-562271、pf-431396、vs-4718、pf-573228、bi853520、in10018、apg-2449；4、或者，所述fak抑制剂为式i’所示化合物、或其光学异构体、或其互变异构体、或其盐、或其前药、或其水合物、或其溶剂合物：5、6、其中，r1、r2分别独立选自氢、甲基、三氘代甲基；7、或者，所述fak抑制剂为如下化合物、或其光学异构体、或其互变异构体、或其盐、或其前药、或其水合物、或其溶剂合物：8、9、10、优选地，所述fak抑制剂为如下化合物、或其光学异构体、或其互变异构体、或其盐、或其前药、或其水合物、或其溶剂合物：defactinib或in10018。11、进一步地，所述kras抑制剂为如下化合物、或其光学异构体、或其互变异构体、或其盐、或其前药、或其水合物、或其溶剂合物：amg-510(sotorasib),amg-510racemate(sotorasib racemate),mrtx849(adagrasib),jnj-74699157/ars-3248,jdq443,ly3499446,ly3537982,rly-197l/gdc-6036,bbp454,bi 1701963,bi 1823911,mrna-5671/v941,d-1553,bi-2852,bi-3406,ars-1620,bay-293,mrtx-1257,protac k-ras degrader-1,lc-2,ars-853,ars-1323,ars1323-alkyne,ars-1630,k-ras g12c-in-2,krasinhibitor-6,kras inhibitor-8,kras inhibitor-7,kras g12c inhibitor 15,krasg12c inhibitor 5,kras g12c inhibitor 13,kras gl2c inhibitor 17,kras gl2cinhibitor 16,kras gl2c inhibitor 14,kras gl2c inhibitor 4,kras gl2c inhibitor1,kras gl2c inhibitor 3,kras gl2cinhibitor 2,6h05,sah-sos1a tfa,krasinhibitor-10,sah-sos1a,atrovastatin-peg3-fitc,c6me,cs0115617,hy-130260,hy-135864,hy-135866,cmpd2,cs-0115618,cs-0115620,exa4387,cs-0106134,hy-135865,2241719-75-3,hy-125873,cs-0046138,cs-0046137,cs-0101474,hy-125875,cs-0102608,cs-0102610,cs-0102606,hy-112493,cs0046139,l-{4-[6-chloro-8-fluoro-7-(5-methyl-lh-indazol-4-yl)quinazolin-4-yl]piperazin1-yl}propan-1-one,hy-126292,hy-112491,cs-0046136,hy-114168,hy-125874,hy8 wo 2023/009716 pct/us2022/038665112494,cs-0102607,bcp29475|2206735-61-5,hy-112492,cs-0078097,2158296-45-6,hy-125872,and 2158297-63-1,and pharmaceutically-acceptable salts thereof。12、上述部分kras抑制剂的化合物命名、外文商品名、中文商品名和结构式的对应关系如下表所示：13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、进一步地，所述fak抑制剂和kras抑制剂的摩尔比为(0.056-10)：(0.00015-5)。23、进一步地，所述fak抑制剂和kras抑制剂的摩尔比为(0.12-10)：(0.00015-1)。24、进一步地，所述fak抑制剂和kras抑制剂的摩尔比为(10-90)：1。25、进一步地，所述fak抑制剂和kras抑制剂的摩尔比为(0.062-5)：(0.00015-1)。26、进一步地，所述fak抑制剂和kras抑制剂的摩尔比为(137-407)：1。27、本发明还提供了上述的联合用药物在制备预防和/或治疗实体瘤的药物中的用途。28、进一步地，所述实体瘤包括胰腺癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、结直肠癌。29、进一步地，所述肺癌为非小细胞肺癌。30、进一步地，所述实体瘤为kras突变的实体瘤。31、进一步地，所述实体瘤为胰腺癌，fak抑制剂为化合物25-a或defactinib，kras抑制剂为amg510时，fak抑制剂和kras抑制剂的摩尔比为(10-90)：1。32、进一步地，所述实体瘤为胰腺癌，fak抑制剂为化合物25-a或defactinib，kras抑制剂为amg510时，fak抑制剂和kras抑制剂的质量比为50：(5-10)。33、进一步地，所述实体瘤为非小细胞肺癌，fak抑制剂为化合物25-a或defactinib，kras抑制剂为amg510时，fak抑制剂和kras抑制剂的摩尔比为(137-407)：1。34、本发明首次发现，kras抑制剂与fak抑制剂联用对治疗实体瘤具有协同增效作用，在制备预防和/或治疗实体瘤的联合用药物中具有良好的前景。35、显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。36、以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。当前第1页12当前第1页12