一类基于四价铁的光热治疗小分子及其药学可用的盐、组合物的用途

本发明涉及药物化学及肿瘤治疗领域，具体地，本申请涉及一类可用于近红外ii区光热治疗肿瘤的四价铁化合物及其药学可用的盐、以及包含该化合物的组合物在制备具备光热治疗功能的药物中的用途。

背景技术：

1、随着老龄化社会的进展，恶性肿瘤已成为全球第二大死因，为公众健康、社会经济等造成了沉重的负担。尽管传统的肿瘤治疗策略，如手术、放疗、化疗等极大的提高了恶性肿瘤患者的生存率，然而其带来的副作用显著。

2、近年来，肿瘤热治疗作为一种新兴的治疗策略，在多种肿瘤中得到应用。其中光热治疗作为无创治疗肿瘤的一种新形式，收到广泛的关注。然而，金属基光热治疗剂大多需要成本高昂的铱、钌、金等贵金属，合成难度高，制药成本大，且会对患者造成沉重的经济负担，基于铁这类廉价金属的光敏剂鲜有报道。此外，受到可见光穿透性能的限制，光热治疗在实体瘤中的治疗受到限制。近红外ii区光波长较长，穿透性能高，能在较大功率上照射而不损伤正常组织器官，在近年来逐渐受到重视，有望提高实体肿瘤的治疗效果。然而，迄今为止，尚未有铁基化合物能在这一波长范围内达到光热治疗效果。

技术实现思路

1、为解决上述问题，本发明的技术目的是提供一种水溶性高，稳定性强，且光吸收峰值位于红光、红外光区的铁-氮杂环卡宾化合物及其药学上可接受的盐，以及包含该类化合物的组合物在制备具备能够在红外区，包括近红外i区(700nm-1000nm)以及近红外ii区(1000nm-1500nm)具有强吸收峰，并通过非辐射跃迁快速高效的将光能转化为热能以进行光热治疗功能的药物，例如用于肿瘤光热治疗等用途。

2、一方面，本发明的一个目的在于提供一类由以下通式(i)表示的铁-氮杂环卡宾化合物或其药学上可接受的盐，以及包含该类化合物的药物组合物在制备用于肿瘤光热治疗的药物中的用途：

3、

4、其中，通式(i)中，fe为fe(iv)；

5、n为阳离子部分所带电荷数以及阴离子数，fe为fe(iv)时，n＝2；

6、x为成盐所需阴离子，选自cl￣,br￣,i￣,bf4￣,pf6￣,bph4￣,so3cf3￣,oac￣或otf￣；

7、r1为氢、取代或未取代的c1-c4烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的c3-c6环烷基、取代或未取代的含有1或2个选自n和o的杂原子的饱和或不饱和的四至六元杂环基、取代或未取代的含有1或2个选自n和o的杂原子的五至六元杂芳基、其中，所述“取代”是指所述基团含有1或2个ra取代基，所述ra选自羟基、氨基、氰基、硝基、卤素、c1-c3烷氧基、c1-c3烷氧基羰基、c3-c6环烷基、苯基、萘基；

8、r2为氢、卤素原子、醛基、取代或未取代的c1-c3烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的c5-c6环烷基、取代或未取代的c1-c3烷氧基、取代或未取代的c1-c3酰基；其中，所述“取代”是指所述基团含有1或2个rb取代基，所述rb选自羟基、卤素、c1-c3烷氧基、c5-c6环烷基。

9、更优选地，r1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、吗啉基、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、四氢吡喃基、噻吩基、吡咯基、四氢吡咯基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、萘基。

10、更优选地，r2为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基。

11、更优选地，x为i￣,bf4￣,pf6￣,bph4￣，otf￣。

12、更优选地，根据本发明的通式(i)所示的化合物及其药学可用的盐选自下列化合物：

13、

14、另一方面，本发明的另一个目的在于提供一种药物组合物，其包含由通式(i)表示的化合物或其药学上可接受的盐，以及任选地包含药学上可接受的载体。

15、另一方面，本发明的另一个目的在于提供由通式(i)表示的铁-氮杂环卡宾化合物及其药学上可接受的盐，以及包含该类化合物的药物组合物在制备用于肿瘤光热治疗的药物中的用途。

16、优选地，根据本发明的所述用于肿瘤光热治疗的药物为肿瘤光动力治疗的光热剂，所述光热剂用于在肿瘤部位直接进行光热治疗，或通过纤维内镜等手段用于体腔内肿瘤的光热治疗或术后切缘光热处理避免肿瘤复发等用途。

17、优选地，能够使所述用于肿瘤光热治疗的药物的起效光波波长范围位于近红外区，具体包括近红外i区(700nm-1000nm)以及近红外ii区(1000nm-1500nm)。

18、优选地，所述用于肿瘤光热治疗的药物中所述肿瘤可选自：皮肤癌、脑癌和脊椎癌、头颈癌、白血病和血癌、生殖系统癌症、胃肠系统癌症、食道癌、鼻咽癌、胰腺癌、直肠癌、肝细胞癌、胆管癌、胆囊癌、结肠癌、多发性骨髓瘤、肾脏和膀胱癌、骨癌、肺癌、恶性间皮瘤、肉瘤、淋巴瘤、腺癌、甲状腺癌、心脏肿瘤、生殖细胞肿瘤、恶性神经内分泌肿瘤、恶性横纹肌样瘤、软组织肉瘤、中线束癌和未知原发癌。

19、再一方面，本发明的另一个目的在于提供所述通式(i)表示的化合物或其药学上可接受的盐，或所述药物组合物在制备纳米药物或免疫治疗组合药物的用途。

20、有益效果

21、本发明通过调控铁的价态，将一类铁化合物的光吸收峰红移至近红外区，具备显著的光热效果。经实验测定，制备的四价铁-氮杂环卡宾化合物在近红外ii区有强烈的光吸收，该价态铁化合物能够在多次升降温后表现出极好的温度稳定性与光稳定性。在细胞实验与小鼠肿瘤治疗中，表现出良好的光热治疗效果。

技术特征：

1.一类由以下通式(i)表示的铁-氮杂环卡宾化合物或其药学上可接受的盐，以及包含该类化合物的药物组合物在制备用于肿瘤光热治疗的药物中的用途：

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，更优选地，r1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、吗啉基、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、四氢吡喃基、噻吩基、吡咯基、四氢吡咯基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、萘基；

3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，更优选地，通式(i)所示的化合物及其药学可用的盐为如下的化合物7：

4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物组合物包括，其包含由通式(i)表示的铁-氮杂环卡宾化合物或其药学上可接受的盐，以及任选地包含药学上可接受的载体。

5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述用于肿瘤光热治疗的药物为肿瘤光动力治疗的光热剂，所述光热剂用于在肿瘤部位直接进行光热治疗，或通过纤维内镜的手段用于体腔内肿瘤的光热治疗或术后切缘光热处理避免肿瘤复发的用途。

6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，能够使所述用于肿瘤光热治疗的药物的起效光波波长范围位于近红外区，具体包括近红外i区(700nm-1000nm)以及近红外ii区(1000nm-1500nm)。

7.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述用于肿瘤光热治疗的药物中所述肿瘤选自：皮肤癌、脑癌和脊椎癌、头颈癌、白血病和血癌、生殖系统癌症、胃肠系统癌症、食道癌、鼻咽癌、胰腺癌、直肠癌、肝细胞癌、胆管癌、胆囊癌、结肠癌、多发性骨髓瘤、肾脏和膀胱癌、骨癌、肺癌、恶性间皮瘤、肉瘤、淋巴瘤、腺癌、甲状腺癌、心脏肿瘤、生殖细胞肿瘤、恶性神经内分泌肿瘤、恶性横纹肌样瘤、软组织肉瘤、中线束癌和未知原发癌。

8.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述用于肿瘤光热治疗的药物为纳米药物或免疫治疗组合药物。

技术总结本发明公开了一种水溶性高，稳定性强，且光吸收峰值位于红光、红外光区的由以下通式(I)表示的铁‑氮杂环卡宾化合物及其药学上可接受的盐，以及包含该类化合物的药物组合物在制备具备能够在红外区，包括近红外I区(700nm‑1000nm)以及近红外II区(1000nm‑1500nm)具有强吸收峰，并通过非辐射跃迁快速高效的将光能转化为热能以进行光热治疗功能的药物，例如用于肿瘤光热治疗等用途。通过调控铁的价态，将铁化合物的光吸收峰红移至近红外区，具备显著的光热效果。制备的四价铁‑氮杂环卡宾化合物在近红外II区有强烈的光吸收，该价态铁化合物能够在多次升降温后表现出极好的温度稳定性与光稳定性。在细胞实验与小鼠肿瘤治疗中，表现出良好的光热治疗效果。技术研发人员：易红,王五寅,董浩哲,荆智千,雷爱文受保护的技术使用者：武汉大学技术研发日：技术公布日：2024/11/4