三环类化合物及其药物组合物和用途的制作方法

本发明涉及一种三环类化合物及其药物组合物和用途。

背景技术：

1、磷脂酰肌醇-3-激酶(pi3k)在细胞增殖、分化和凋亡等过程中发挥重要作用，与肿瘤的发生、发展密切相关。pi3k位于众多重要信号通路的关键性信号位置。当受到上游信号g蛋白偶联受体(gpcr)或受体络氨酸激酶(rtk)激活时，pi3k被募集到质膜附近，催化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(pip2)磷酸化形成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(pip3)。pip3作为第二信使可激活下游一系列信号通路。pi3k还能通过磷酸化激活akt。活化后的akt可以磷酸化激活mtor信号通路，进而影响细胞生长和细胞周期。

2、pi3k包含三类亚型，i类亚型pi3k与肿瘤的关系最为密切。i类亚型pi3k根据催化亚基的不同又分为pi3kα、pi3kβ、pi3kδ、pi3kγ。其中，pi3kα、pi3kβ在多种细胞中表达，而pi3kδ、pi3kγ则只在免疫系统中表达。在pi3k各种突变中最常见的是pik3ca突变(该基因编码p110α亚基，是pi3kα的组成部分)。pik3ca突变在一些常见肿瘤中有较高的突变频率(如乳腺癌：40％；结直肠腺癌：20％)。pik3ca突变多发生在h1047、e542、e545三个位点。研究表明，pik3ca突变与hr+乳腺癌密切相关，约40％的er+/her2-乳腺癌中可检测到pik3ca突变。

3、pi3k虽然已被证实是有效的抗肿瘤药物靶点，但大部分上市药物因安全性问题均被限制了临床应用，如idelalisib，copanlisib，umbralisib等。因此，仍有必要提供新型pi3k抑制剂以满足不同的临床需求。

技术实现思路

1、为了解决现有技术中存在的上述技术问题，本发明提供了一种pi3kα抑制剂，具体的为三环类化合物。该类化合物对pi3kα具有明显的抑制活性和更好的成药性，并且在药物联用中，能够降低与其他药物的药物-药物相互作用。

2、具体的，

3、一方面，本发明提供了一种化合物，一种化合物，具有式i所示的结构或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物或前药；

4、

5、其中，

6、x和y各自独立地为c、ch或n，且x和y至少一个为n；

7、环a为5-6元芳杂环或5-6元杂环；

8、环b为c6-10芳环、5-10元芳杂环；

9、各r1独立地为氢、氘、卤素、氰基、羟基、硝基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c3-10环烷基、c3-10卤代环烷基、5-6元杂环基、5-6元卤代杂环基、c6-10芳基、c6-10卤代芳基、5-10元杂芳基或5-10元卤代杂芳基；

10、r2为c3-10环烷基、c6-10芳环、5-10元芳杂环、5-10元杂环基；任选地，r2被n2个r2a取代，各r2a独立选自氢、氘、氧代、氰基、卤素、羟基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基；

11、各r3独立地为氢、氘、卤素、氧代、氰基、硝基、羟基、＝chr3a、-(ch2)t-or3a、-(ch2)t-sf5、-(ch2)t-sr3a、-(ch2)t-nr3ar3b、-(ch2)t-s(＝o)2r3a、-(ch2)t-s(＝o)2nr3ar3b、-(ch2)t-s(＝o)2f、-(ch2)t-s(＝o)r3a、-(ch2)t-s(＝o)nr3ar3b、-(ch2)t-s(＝o)(nr3b)or3a、-(ch2)t-c(＝o)r3a、-(ch2)t-c(＝o)or3a、-(ch2)t-c(＝o)nr3ar3b、-(ch2)t-c(＝o)n(r3b)or3a、-(ch2)t-oc(＝o)r3a、-(ch2)t-oc(＝o)nr3ar3b、-(ch2)t-n(r3b)c(＝o)or3a、-(ch2)t-n(r3b)c(＝o)r3a、-(ch2)t-n(r3c)c(＝o)nr3ar3b、-(ch2)t-n(r3c)c(nr3d)nr3ar3b、-(ch2)t-n(r3c)s(＝o)2nr3ar3b、-(ch2)t-n(r3b)s(＝o)2r3a、-(ch2)t-p(＝o)r3ar3b、-(ch2)t-p(＝o)(r3b)or3a、-(ch2)t-b(or3a)(or3b)、c1-6烷基、c3-10环烷基、5-6元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、c3-10环烷基c1-6烷基、5-6元杂环基c1-6烷基、c6-10芳基c1-6烷基、5-10元杂芳基c1-6烷基，其中，所述c1-6烷基、c3-10环烷基、5-6元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、c3-10环烷基c1-6烷基、5-6元杂环基c1-6烷基、c6-10芳基c1-6烷基、5-10元杂芳基c1-6烷基各自独立地、任选被一个或多个选自氘、卤素、羟基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、-cn、-nh2、-nh(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)(c1-6烷基)、c3-6环烷基、-cooh的取代基所取代；任选地，连接在同一个原子上的两个r3与它们所连接的原子一起形成3-10元环；所述3-10元环任选地被0、1、2个r3e取代；

12、各r3a、r3b、r3c和r3d独立地为氢、c1-6烷基、c3-10环烷基、5-6元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、c3-10环烷基c1-6烷基、5-6元杂环基c1-6烷基、c6-10芳基c1-6烷基、5-6元杂芳基c1-6烷基、或者r3a和r3b与其连接的氮原子一起形成4-7元杂环基；其中，所述c1-6烷基、c3-10环烷基、5-6元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、c3-10环烷基c1-6烷基、5-6元杂环基c1-6烷基、c6-10芳基c1-6烷基、5-6元杂芳基c1-6烷基各自独立地、任选被一个或多个选自氘、卤素、羟基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷基、-cn、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)(c1-4烷基)、c3-6环烷基、-cooh的取代基所取代；

13、各r3e独立地为氘、卤素、氧代、氰基、硝基、c1-6烷基、c3-10环烷基、5-6元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、；其中，所述c1-6烷基、c3-10环烷基、5-6元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基各自独立地、任选被一个或多个选自氘、卤素、羟基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷基、-cn、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)(c1-4烷基)、c3-6环烷基、-cooh的取代基所取代；

14、n1为0、1、2、3或4；

15、n2为0、1、2、3或4；

16、n3为0、1、2、3或4；

17、t为0、1、2、3、4、5或6。

18、另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明所述的化合物或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物或前药至少一种药学上可接受的载体。

19、另一方面，本发明提供了一种抑制pi3kα信号活性的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本发明所述的化合物或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物或前药、或本发明所述的药物组合物

20、另一方面，本发明提供了一种治疗pi3kα介导的疾病或病症的方法，其包括向需要其的人施用治疗有效量的本发明所述的化合物或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物或前药、或本发明所述的药物组合物。

21、另一方面，本发明提供了一种化合物或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物或前药、或本发明所述的药物组合物，其用于治疗pi3kα介导地疾病或病症。

22、另一方面，本发明提供了一种化合物或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、同位素标记化合物或前药或、或本发明所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗pi3kα介导的疾病或病症。

23、在一些实施例中，所述pi3kα介导的疾病或病症为细胞增殖性疾病。

24、本发明另一方面涉及式i所示的化合物的制备、分离和纯化的方法。

25、本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。

26、前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。本说明书中的所有参考文献通过整体引用于此。