用于治疗急性呼吸窘迫综合征的重组碱性磷酸酶的制作方法

背景技术：

0、背景

1、急性呼吸窘迫综合征(ards)是一种肺呼吸功能障碍，以肺部的广泛炎症为特征。症状包括呼吸短促、呼吸急促和皮肤发青(fan,e；brodie,d；slutsky,as(2018年2月20日).“acute respiratory distress syndrome:advances in diagnosis and treatment”.jama.319(7):698–710)。ards的总体预后差，死亡率约为40％(lewis,sharon r.；pritchard,michael w.；thomas,carmel m.；smith,andrew f.(2019年7月23日).“pharmacological agents for adults with acute respiratory distress syndrome”.the cochrane database of systematic reviews.7:cd004477)。对于那些在ards中幸存下来的人来说，生活质量下降是很常见的(matthay,ma；zemans,rl；zimmerman,ga；arabi,ym；beitler,jr；mercat,a；herridge,m；randolph,ag；calfee,cs(2019年3月14日).“acuterespiratory distress syndrome”.nature reviews.disease primers.5(1):18)。

2、在全球范围内，ards每年影响超过300万人(fan e等人(2018))。尽管“成人呼吸窘迫综合征”这一术语有时被用于区分ards与新生儿中的“婴儿呼吸窘迫综合征”，但是国际共识是，“急性呼吸窘迫综合征”是最佳术语，因为ards会影响所有年龄段的人(bernard g,artigas a,brigham k,carlet j,falke k,hudson l,lamy m,legall j,morris a,spraggr(1994).“the american-european consensus conference on ards.definitions,mechanisms,relevant outcomes,and clinical trial coordination”.am j respircrit care med.149(3pt 1):818–24)。对于儿童和世界资源较少地区的儿童有单独的诊断标准(matthay ma等人(2019))。

3、ards的年发病率通常为普通人群中每100,000人中有13–23人。ards在急性肺损伤的机械通气人群中更为常见(lewandowski k,lewandowski m(2006).“epidemiology ofards”.minerva anestesiol.72(6):473–7)。2020年，ards发病率因covid-19而增加(guo,yr；cao,qd；hong,zs；tan,yy；chen,sd；jin,hj；tan,ks；wang,dy；yan,y(2020年3月13日).“the origin,transmission and clinical therapies on coronavirus disease 2019(covid-19)outbreak-an update on the status”.military medical research.7(1):11；solaimanzadeh,i(2020年3月20日).“acetazolamide,nifedipine andphosphodiesterase inhibitors:rationale for their utilization as adjunctivecountermeasures in the treatment of coronavirus disease 2019(covid-19)”.cureus.12(3):e7343)。

4、在全球范围内，并且在没有病毒大流行(如covid-19)的情况下，急性脓毒症是导致ards的最常见触发因素(goldman,lee(2011).goldman's cecil medicine(第24版).philadelphia:elsevier saunders.第635页.isbn 978-1437727883)。其他触发因素包括机械通气、肺炎、吉耳克里斯特氏病、溺水、循环性休克、误吸、外伤—尤其是肺挫伤—大手术、大量输血(laar,alexander p.j.；binnekade,jan m.；prins,david；van stein,danielle；hofstra,jorrit j.；schultz,marcus j.；juffermans,nicole p.(2010年3月).“risk factors and outcome of transfusion-related acute lung injury in thecritically ill:anested case–control study*”.critical care medicine.38(3):771–778)、烟雾吸入、药物反应或过量、脂肪栓塞和肺移植或肺栓塞切除术后再灌注肺水肿。

5、除了对潜在病因的治疗(如抗生素或抗病毒或抗炎药)，通常在重症监护室(icu)中利用机械通气治疗ards。通常通过进入口腔并固定在气道中的硬管(气管内插管)，或在需要延长通气(≥2周)时通过气管造口术递送机械通气。无创通气的作用仅限于疾病的极早期，或防止有发展成ards风险的非典型肺炎、肺部瘀伤个体或重大手术患者中呼吸窘迫的恶化。已知没有特定的呼吸机模式可以改善ards的死亡率，其在35％–50％之间(fan e等人(2018))。因此，需要治疗ards的方法。

技术实现思路

0、概述

1、本公开提供了治疗有需要的对象的急性呼吸窘迫综合征(ards)的方法，其包括向所述对象施用有效量的碱性磷酸酶(ap)。在优选的实施方案中，以至少一剂500u/kg至2,000u/kg的剂量施用ap。

2、ards的严重性通常分类为“轻度”、“中度”和“严重”ards。轻度、中度和严重ards在本文中通过以下标准定义：

3、以下的pao2/fio2比值降低(pao2/fio2比值是动脉氧分压(pao2，以mmhg表示)与吸入氧分数(fio2，表示为分数，而不是百分比)的比值，并且还被称为p/f比值)：

4、->200且≤300mmhg(>26.66kpa且≤40.00kpa)：轻度ards；

5、->100且≤200mmhg(>13.33且≤26.66kpa)：中度ards；

6、-≤100mmhg(≤13.33kpa)：严重ards；

7、其中所述p/f比值使用5cmh2o的最小呼气末正压(peep)测量。

8、在一些方面，在用ap治疗前，所述对象患有根据上述定义的严重或中度ards(即，使用5cmh2o的最小peep的p/f比值≤200mmhg)。在一些方面，在用ap治疗前，所述对象患有严重ards(即，使用5cmh2o的最小peep的p/f比值≤100mmhg)。在一些方面，在用ap治疗前，所述对象患有中度ards(即，使用5cmh2o的最小peep的p/f比值为100–200mmhg)。在一些方面，ards与脓毒症相关和/或由脓毒症引起。在其他方面，ards与病毒感染，优选冠状病毒感染，更优选严重急性呼吸综合征(sars)相关冠状病毒感染相关和/或由病毒感染，优选冠状病毒感染，更优选严重急性呼吸综合征(sars)相关冠状病毒感染引起。在一些方面，ap是人类ap。在一些方面，ap是重组ap。在一些方面，重组ap是嵌合的。在一些方面，嵌合的ap与recap(seq id no:1)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的序列同一性。

9、在一些方面，呼吸功能的增加包括相对于没有治疗的所述对象的p/f比值，所述对象的p/f比值的增加。在一些方面，在ap施用前少于96小时内检测所述对象的脓毒症。在一些方面，在ards检测前少于72小时内检测脓毒症。

10、在一些方面，在检测所述对象的脓毒症后24小时内开始根据本发明的治疗。在一些方面，在检测所述对象的ards后24小时内开始根据本发明的治疗。在一些方面，每天施用一次ap。在一些方面，经静脉内施用ap。在一些方面，p以每天三次的剂量施用a。在一些方面，所述ap的剂量为0.8mg/kg或1.6mg/kg的recap(例如，用于本公开中的临床级recap)。在一些方面，所述ap的剂量为500u/kg或1000u/kg的recap(例如，用于本公开中的临床级recap)。

11、在一些方面，至少一剂剂量的ap施用使得进行机械通气疗法的对象的机械通气疗法的持续时间缩短或停止。在一些方面，至少一剂剂量的ap施用使得所述对象的p/f比值的保持或增加。