抗猴痘病毒和天花病毒的新型结构化合物及其组合应用

本发明属于药学和病毒感染药物，尤其涉及一种抗猴痘病毒和天花病毒的化合物及其应用。

背景技术：

1、

2、猴痘，一种由猴痘病毒(简称mpxv)所引发的人畜共通传染病，历史上主要在东非、中非和西非地区流行。猴痘病毒归类于痘病毒科正痘病毒属，它主要通过直接接触感染者的传染性部位，如皮肤、口腔或生殖器等在人与人之间传播。目前尚不确定动物间是否也能传播此病毒，但已知人们可以通过接触受污染的物品感染。该病毒的潜伏期从1天至21天不等，症状通常会持续2至4周，其典型症状包括皮疹、发热、咽喉痛、头痛和肌肉酸痛等。在某些严重情况下，甚至危及生命。

3、目前，针对猴痘病毒的治疗策略主要是利用治疗天花的药物，如特考韦瑞(又名st-246或tecovirimat)，进行紧急治疗。近两年来，研究人员对猴痘病毒的结构进行了详细的分析，猴痘病毒在电镜下呈现砖型或椭圆型，大小约为200nm×250nm，具有蛋白包膜，病毒颗粒的包括结构蛋白和非结构蛋白。其中，st-246(tecovirimat)作为针对天花病毒的药物已经探明作为针对天花病毒的f13l蛋白的抑制剂通过美国fda作为临床使用。

4、现有技术是利用已知的抗猴痘病毒药物进行治疗。这些药物通过抑制病毒复制或者增强人体免疫系统来对抗病毒。例如利巴韦林，泛昔洛韦等作为广谱的抗病毒药物，可以抑制猴痘病毒的活性。对乙酰氨基酚和布洛芬等非甾体抗炎类药物虽不能直接抑制病毒发生，但可以缓解猴痘病毒引起的发热和疼痛等症状，提高患者舒适度。虽然上述药物对抗猴痘病毒方面有一定的疗效，但是不能长期服用，具有强烈的副作用，例如：胃肠反应和肝功能异常等。同时，随着病毒的不断变异，会出现耐药性。关键的是，在猴痘病毒爆发期间，单一药物的供给会受到影响，导致大部分人无药可医和无药可救等问题。

5、通过上述分析，现有技术存在的问题和缺陷为：

6、1)现有药物对抗猴痘病毒方面有一定疗效，但不能长期服用，并具有强烈的副作用，如胃肠反应和肝功能异常等。

7、2)随着病毒的不断变异，会出现耐药性。

8、3)在猴痘病毒爆发期间，单一药物的供给会受到影响，导致大部分人无药可用和无药可救等问题。

技术实现思路

1、针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种抗猴痘病毒和天花病毒的化合物及其应用。

2、本发明是这样实现的，一种抗猴痘病毒和天花病毒的化合物筛选方法包括：

3、步骤1，筛选对接体系；

4、步骤2，通过drugbank数据库收集活性化合物；

5、步骤3，通过autodock vina软件进行分子对接筛选；

6、步骤4，与对照组化合物打分比较；

7、步骤5，进行分子动力学模拟并进行分析；

8、步骤6，计算结合能，并分析比较。

9、进一步，抗猴痘病毒和天花病毒的化合物基于vp37蛋白结构虚拟筛选的到化合物式2的临床应用，平均分子量为557.60da，分子式：c31h29f2n5o3，其特征结构为：

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11、进一步，抗猴痘病毒和天花病毒的化合物基于vp37蛋白结构虚拟筛选的到化合物式3的临床应用，平均分子量为603.525da，分子式：c31h29f2n5o3其特征结构为：

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13、进一步，所述化合物式2和化合物式3的包括了药学上可接受的载体。

14、进一步，抗猴痘病毒和天花病毒的化合物的组合应用包括了化合物式2和化学式3的包括了药学上可接受的载体。

15、进一步，抗猴痘病毒和天花病毒的化合物的应用包括了天花患者和猴痘患者的治疗应用。

16、本发明还提供了一种制备抗猴痘病毒和天花病毒的化合物的方法，该方法包括以下步骤：

17、步骤a：通过drugbank数据库收集具有潜在活性的化合物；

18、步骤b：使用autodock vina软件将收集到的化合物与vp37蛋白进行分子对接筛选，确定具有较好对接得分的候选化合物；

19、步骤c：对筛选出的候选化合物进行分子动力学模拟，评估其稳定性以及与vp37蛋白的相互作用；

20、步骤d：通过结合能计算，分析比较各候选化合物与vp37蛋白的结合强度，选择最优的化合物作为抗猴痘病毒和天花病毒的化合物。

21、本发明还提供了一种基于虚拟筛选技术的抗猴痘病毒和天花病毒的化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

22、步骤a：建立包含vp37蛋白的对接体系，并进行必要的预处理和优化；

23、步骤b：利用drugbank数据库或类似的数据源，收集与病毒抑制或治疗相关的化合物，并构建化合物库；

24、步骤c：通过分子对接软件对化合物库中的化合物进行虚拟筛选，识别出与vp37蛋白具有高亲和力的候选化合物；

25、步骤d：对筛选出的候选化合物进行进一步的体外或体内实验验证，以确定其抗猴痘病毒和天花病毒的实际效果；

26、步骤e：基于实验验证结果，优化化合物的结构和性能，制备出高效、安全的抗猴痘病毒和天花病毒的化合物。

27、本发明还提供了一种包含药学上可接受载体的抗猴痘病毒和天花病毒的化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

28、步骤a：按照制备方法一或制备方法二中的步骤，制备出抗猴痘病毒和天花病毒的化合物；

29、步骤b：选择药学上可接受的载体，如微晶纤维素、乳糖、硬脂酸镁等，以改善化合物的溶解性、稳定性或口感；

30、步骤c：将抗猴痘病毒和天花病毒的化合物与载体混合，通过制剂技术制备成适合临床使用的药物制剂，如片剂、胶囊、口服液等；

31、步骤d：对制备的药物制剂进行质量控制和稳定性测试，确保其符合相关标准和要求。

32、结合上述的技术方案和解决的技术问题，本发明所要保护的技术方案所具备的优点及积极效果为：

33、第一、本发明通过虚拟筛选方法得到的一种具有抗vp37蛋白酶活性化合物，会提供新的治疗猴痘病毒的方法。这种方法会克服上述现有技术的限制，例如通过针对不同的蛋白酶活性，减少病毒对药物的耐药性，同时通过精确的分子设计，会减少药物的副作用。

34、本发明中发现了化合物的结合能优于st-246。且化合物具有毒性小、作用强、安全有效、成药性强等优点，为治疗新型冠状病毒和天花病毒开辟了新的途径，具有重要的战略意义，社会价值、经济价值和广阔的应用前景。本发明中的化合物是临床上作为治疗头痛的临床药物，生物代谢性，成药性和制备工艺较为完整，可以应对猴痘病毒的大规模流行。

35、本发明提供的化合物都基于蛋白结构的分子技术得到，分别经过分子对接方法及分子动力学模拟和蛋白结构虚拟筛选技术验证。核心创新点在于：1)通过先进的分子技术确保了结构的准确性与特异性；2)所描述的化合物具有特异的iupac命名和结构，在生物或医药领域有特定的活性和应用；3)提供了新的化合物结构作为的药物或研究工具的候选物，拓展了现有的化合物库。

36、第二，作为本发明的权利要求的创造性辅助证据，还体现在以下几个重要方面：

37、(1)本发明的技术方案转化后的预期收益和商业价值为：

38、本发明提供的抗猴痘病毒和天花病毒的化合物，经临床验证若效果显著，将有望占据重要的市场份额，为制药企业带来可观的经济收益。其次，该技术方案还可以作为研究工具，推动抗病毒药物领域的科研进展，进而促进整个医药行业的创新和发展。

39、(2)本发明的技术方案填补了国内外业内技术空白：

40、本发明的技术方案填补了国内外在抗猴痘病毒和天花病毒药物研发领域的技术空白。当前，针对这些病毒的治疗策略有限，且存在副作用大、易产生耐药性等问题。本发明通过独特的虚拟筛选方法，发现了与vp37蛋白具有高亲和力的新型化合物，为抗病毒药物研发提供了新的思路和方向。

41、(3)本发明的技术方案是否克服了技术偏见：

42、本发明克服了原有药物发现的技术弊端，首先拓展了治疗偏头痛药物的治疗范围，其生物代谢性，成药性和制备工艺较为完整，可以应对猴痘病毒的大规模流行。这一发现打破了传统治疗策略的束缚，展示了全新的抗病毒药物治疗途径，为猴痘和天花病毒的治疗开辟了新的道路。

43、第三，本发明针对现有抗猴痘病毒和天花病毒药物开发中存在的靶向性差、治疗效果不佳以及副作用显著等问题，提出了一种基于vp37蛋白结构虚拟筛选的解决方案。传统药物开发方法效率低下，且在实际应用中常常面临药物对病毒靶点的抑制效果不足，导致患者治疗效果不理想。此外，现有药物在针对猴痘病毒和天花病毒特定蛋白(如vp37)的选择性较低，容易引发副作用，影响患者的整体健康和治疗依从性。

44、通过采用基于vp37蛋白结构的虚拟筛选方法，本发明显著提高了抗猴痘病毒和天花病毒药物的筛选效率。结合分子动力学模拟技术，能够快速识别和优化候选化合物(化合物式2和化合物式3)，从而缩短药物开发周期。这种方法不仅提高了药物筛选的准确性，还显著减少了实验资源的浪费，提升了药物开发的整体效率，使得研究人员能够更快地找到有效的抗病毒化合物。

45、本发明通过精确设计和优化化合物式2(分子式：c31h29f2n5o3，分子量：557.60da)和化合物式3(分子式：c31h29f2n5o3，分子量：603.525da)的分子结构，确保其在抗猴痘病毒和天花病毒治疗中的高效性和安全性。这些化合物具有较高的靶向性，能够特异性地抑制或阻断vp37蛋白，阻止病毒复制。相比传统药物，本发明的新型结构化合物在疗效和安全性方面均表现出显著优势，降低了治疗过程中的副作用，提升了患者的治疗依从性和生活质量。

46、本发明在抗猴痘病毒和天花病毒药物开发领域取得了显著的技术进步。首先，通过先进的虚拟筛选和分子动力学模拟技术，提高了药物筛选的效率和准确性，显著加快了新药开发进程。其次，开发出两种高效、安全的化合物(化合物式2和化合物式3)，能够针对vp37蛋白进行特异性抑制或阻断，显著提升了治疗效果。最后，通过药学上可接受的载体，增强了药物的稳定性和生物利用度，确保其在临床应用中的有效性和安全性。这些技术进步为抗击猴痘病毒和天花病毒提供了强有力的支持，并推动了抗病毒药物开发领域的技术创新和发展。