一种2-（R）-羟甲基吗啉-N-甲酸叔丁酯的合成方法与流程

本发明属于医药中间体合成的，涉及一种2-（r）-羟甲基吗啉-n-甲酸叔丁酯的合成方法。

背景技术：

1、关于2-（r）-羟甲基吗啉-n-甲酸叔丁酯的合成，公开号为wo 200812457和wo2016091776的两篇专利公开了以2-乙醇胺以及（r）苄基缩水甘油为原料六步合成2-（r）-羟甲基吗啉-n-甲酸叔丁酯的路线：

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3、该专利的关环一步由于硫酸酯内盐在碱性条件下不稳定导致收率比较低，总收率在34%，因而生产成本比较高。

4、此外专利wo 2012160392公开了用（s）-环氧氯丙烷和苄基氨基乙醇为原料经两次环氧开环，氢化脱苄合成2-（r）-羟甲基吗啉-n-甲酸叔丁酯。目前该法的是规模化生产的主要方法。但是因（s）-环氧氯丙烷是6.1类毒害品，有部分人群对该化合物过敏。

5、

6、而专利wo 2009044162则公开了2-（s）-羟甲基吗啉-n-甲酸叔丁酯和2-（r）-羟甲基吗啉-n-甲酸叔丁酯的一种合成方法，分别以(s)-3-氨基-1,2-丙二醇或(r)-3-氨基-1,2-丙二醇和氯乙酰氯为原料，经过酰胺化，关环和酰胺还原，以及上保护基四步得到目标化合物，其中关环和酰胺还原两步的收率比较低，都不到55%，因而2-（s）-羟甲基吗啉-n-甲酸叔丁酯和2-（r）-羟甲基吗啉-n-甲酸叔丁酯的总收率都在11-12%。

7、2-（s）-羟甲基吗啉-n-甲酸叔丁酯的合成：

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9、2-（r）-羟甲基吗啉-n-甲酸叔丁酯的合成：

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技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明提供一种2-（r）-羟甲基吗啉-n-甲酸叔丁酯的合成方法，能够通过成本低，操作易于执行、效率高产率高的合成工艺获得2-（r）-羟甲基吗啉-n-甲酸叔丁酯。

2、本发明提供的技术方案如下所示：

3、本发明提供一种2-（r）-羟甲基吗啉-n-甲酸叔丁酯的合成方法，包括以下步骤：

4、以d-甘油醛缩丙酮与n-苄基氨基乙醇为原料经过还原胺化、羟基制备磺酸酯、脱丙叉保护、碱性条件下的分子内关环、异构体的纯化和保护基的切换得到2-（r）-羟甲基吗啉-n-甲酸叔丁酯。

5、进一步的，所述还原胺化包括以下步骤：

6、将d-甘油醛缩丙酮与n-苄基氨基乙醇溶于有机溶剂中，在反应液体系微酸性条件下进行第一次搅拌反应，再将还原剂加入反应液中进行第二次搅拌反应，用碱水溶液淬灭反应溶液，并用萃取溶剂萃取分液，将有机相浓缩，获得(r)-2-(苄基((2,2-二甲基-1,3-氧杂环戊烷-4-基)甲基)氨基)乙基-1-醇的浓缩液。

7、进一步的，所述还原胺化反应中：

8、所述有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的任意一种或多种；

9、和/或，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、醋酸硼氢化钠中的任意一种或多种；

10、和/或，所述d-甘油醛缩丙酮与n-苄基氨基乙醇的摩尔比为1:（0.75~2.0）；

11、和/或，所述d-甘油醛缩丙酮与有机溶剂的质量体积比为1:（6~15）g/ml；

12、和/或，所述反应液体系微酸性通过加冰乙酸或bf3•et2o实现；

13、和/或，所述d-甘油醛缩丙酮与还原剂的摩尔比为1:2~3；

14、和/或，第一次搅拌反应与第二次搅拌反应的温度为5~40 ℃；

15、和/或，第一次搅拌反应的时间为1~2 h，所述第二次搅拌反应的时间为15~20h；

16、和/或，所述碱水溶液选自饱和碳酸氢钠水溶液、5wt%碳酸钠水溶液、5wt%碳酸钾水溶液中的任意一种或多种；

17、和/或，所述萃取溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯中的任意一种或多种。

18、一个优选的实施例中，所述还原氨化反应中：

19、所述有机溶剂为二氯甲烷；

20、和/或，所述还原剂为醋酸硼氢化钠；

21、和/或，所述d-甘油醛缩丙酮与n-苄基氨基乙醇的摩尔比为1:0.95；

22、和/或，所述d-甘油醛缩丙酮与有机溶剂的质量体积比为1:8 g/ml；

23、和/或，所述d-甘油醛缩丙酮与醋酸硼氢化钠的摩尔比为1:2；

24、和/或，所述第一次搅拌反应与第二次搅拌反应的温度为20~25℃；

25、和/或，所述第一次搅拌反应的反应时间为1~2h，所述第二次搅拌反应的时间为16h；

26、和/或，所述碱水溶液为饱和碳酸氢钠水溶液；

27、和/或，所述萃取溶剂为二氯甲烷。

28、进一步的，所述羟基制备磺酸酯包括以下步骤：

29、将(r)-2-(苄基((2,2-二甲基-1,3-氧杂环戊烷-4-基)甲基)氨基)乙基-1-醇的浓缩液与碱溶于有机溶剂中进行混合，再将甲烷磺酰氯滴入反应液进行搅拌反应，用碱水溶液淬灭反应溶液，并用萃取溶剂萃取分液，将有机相浓缩，并加入结晶溶剂结晶后，过滤，获得(r)-2-(苄基((2,2-二甲基-1,3-氧杂环戊烷-4-基)甲基)氨基)乙基甲烷磺酸酯。

30、进一步的，所述羟基制备磺酸酯中：

31、所述有机溶剂选自二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的任意一种或多种；

32、和/或，所述碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钾、碳酸钠中的任意一种或多种；

33、和/或，所述(r)-2-(苄基((2,2-二甲基-1,3-氧杂环戊烷-4-基)甲基)氨基)乙基-1-醇与碱的摩尔比为1:（1.2~3.0）；

34、和/或，所述(r)-2-(苄基((2,2-二甲基-1,3-氧杂环戊烷-4-基)甲基)氨基)乙基-1-醇与甲烷磺酰氯的摩尔比为1:（1.2~3.0）；

35、和/或，所述(r)-2-(苄基((2,2-二甲基-1,3-氧杂环戊烷-4-基)甲基)氨基)乙基-1-醇与有机溶剂的质量体积比为1:（3~5）g/ml；

36、和/或，搅拌反应的温度为0~20 ℃；

37、和/或，搅拌反应的时间为6~25h；

38、和/或，所述萃取溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯中的任意一种或多种；

39、和/或，所述结晶溶剂选自正庚烷，甲基叔丁基醚、甲苯中的一种或多种。

40、一个优选的实施例中，所述羟基制备磺酸酯中：

41、所述有机溶剂为二氯甲烷；

42、和/或，所述碱为三乙胺；

43、和/或，所述(r)-2-(苄基((2,2-二甲基-1,3-氧杂环戊烷-4-基)甲基)氨基)乙基-1-醇与碱的摩尔比为1:1.5；

44、和/或，所述(r)-2-(苄基((2,2-二甲基-1,3-氧杂环戊烷-4-基)甲基)氨基)乙基-1-醇与甲烷磺酰氯的摩尔比为1:1.5；

45、和/或，所述(r)-2-(苄基((2,2-二甲基-1,3-氧杂环戊烷-4-基)甲基)氨基)乙基-1-醇与有机溶剂的质量体积比为1:5 g/ml；

46、和/或，所述搅拌反应的温度为0~5 ℃；

47、和/或，所述搅拌反应的时间为16h；

48、和/或，所述萃取溶剂为二氯甲烷；

49、和/或，所述结晶溶剂为正庚烷。

50、进一步的，所述脱丙叉保护包括以下步骤：

51、将(r)-2-(苄基((2,2-二甲基-1,3-氧杂环戊烷-4-基)甲基)氨基)乙基甲磺酸酯溶于有机溶剂中，再将酸的水溶液滴入反应液进行搅拌反应，在30~40℃浓缩除去溶剂，并用萃取溶剂萃取分液，将有机相浓缩，获得(r)-2-(苄基((2,3-二羟基-丙基)氨基)乙基甲烷磺酸酯。

52、进一步的，所述脱丙叉保护中：

53、所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮、1，4-二氧六环中的任意一种或多种；

54、和/或，所述酸的水溶液选自5wt%稀盐酸、5wt%稀硫酸、30wt%乙酸、10wt%甲磺酸、5wt%对甲苯磺酸中的任意一种或多种；

55、和/或，所述(r)-2-(苄基((2,2-二甲基-1,3-氧杂环戊烷-4-基)甲基)氨基)乙基甲磺酸酯与酸的水溶液的质量体积比为1:（0.3~2.0）g/ml；

56、和/或，所述(r)-2-(苄基((2,2-二甲基-1,3-氧杂环戊烷-4-基)甲基)氨基)乙基甲磺酸酯与有机溶剂的质量体积比为1:（3~5）g/ml；

57、和/或，搅拌反应的温度为0~20 ℃；

58、和/或，搅拌反应的时间为1~12h；

59、和/或，所述萃取溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯中的任意一种或多种；

60、和/或，所述(r)-2-(苄基((2,2-二甲基-1,3-氧杂环戊烷-4-基)甲基)氨基)乙基甲磺酸酯与萃取溶剂的质量体积比为1：（10~20）g/ml。

61、一个优选的实施例中，所述脱丙叉保护中：

62、所述有机溶剂为甲醇；

63、和/或，所述酸的水溶液为5wt% 盐酸；

64、和/或，所述(r)-2-(苄基((2,2-二甲基-1,3-氧杂环戊烷-4-基)甲基)氨基)乙基甲磺酸酯与5wt%盐酸的质量体积比为1:2g/ml；

65、和/或，所述(r)-2-(苄基((2,2-二甲基-1,3-氧杂环戊烷-4-基)甲基)氨基)乙基甲磺酸酯与有机溶剂的质量体积比为1:5 g/ml；

66、和/或，所述搅拌反应的温度为10~20℃；

67、和/或，所述搅拌反应的时间为3h；

68、和/或，所述萃取溶剂为乙酸乙酯；

69、和/或，所述(r)-2-(苄基((2,2-二甲基-1,3-氧杂环戊烷-4-基)甲基)氨基)乙基甲磺酸酯与乙酸乙酯的质量体积比是1：(14~15)g/ml；

70、和/或，浓缩温度为35~38℃。

71、进一步的，所述分子内关环包括以下步骤：

72、将(r)-2-(苄基((2,3-二羟基丙基)氨基)乙基甲烷磺酸酯溶于有机溶剂中，再将碱加入反应液进行第一次搅拌反应和第二次搅拌反应，用去离子水淬灭反应溶液，并用萃取溶剂萃取分液，将有机相浓缩，获得(r)-4-苄基吗啉-2-甲醇的浓缩液；

73、所述异构体的纯化包括以下步骤：

74、在(r)-4-苄基吗啉-2-甲醇的浓缩液中加入碱中进行第一次搅拌反应，再将二酸酐加入反应液进行第二次搅拌反应，获得(r)-4-苄基吗啉-2-甲醇的二酸单酯，将(r)-4-苄基吗啉-2-甲醇的二酸单酯经碱液洗涤进水相，并利用碱性水解液水解水相，酸化反应溶液并用萃取溶剂萃取分液，将有机相浓缩，得到纯品(r)-4-苄基吗啉-2-甲醇；

75、所述保护基切换包括以下步骤：

76、将(r)-4-苄基吗啉-2-甲醇溶于有机溶剂中，加入boc酸酐，再将pd/c催化剂加入反应液，氮气置换，再氢气置换，搅拌反应，反应结束后滤去催化剂，在35~45℃浓缩至干后，加入正庚烷在5~10℃进行打浆，抽滤，干燥，获得2-（r）-羟甲基吗啉-n-甲酸叔丁酯。

77、进一步的，所述分子内关环中：

78、所述有机溶剂选自n，n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯、1，4-二氧六环中的任意一种或多种；

79、和/或，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的任意一种或多种；

80、和/或，所述(r)-2-(苄基((2,3-二羟基丙基)氨基)乙基甲烷磺酸酯与碱的摩尔比为1:（2.0~5.0）；

81、和/或，所述(r)-2-(苄基((2,3-二羟基丙基)氨基)乙基甲烷磺酸酯与有机溶剂的质量体积比为1:（3~10）g/ml；

82、和/或，所述第一次搅拌反应与第二次搅拌反应的温度为0~100℃；

83、和/或，所述第一次搅拌反应的反应时间为1~2h，第二次搅拌反应的反应时间为3~20h；

84、和/或，所述萃取溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯中的任意一种或多种；

85、和/或，所述(r)-2-(苄基((2,3-二羟基丙基)氨基)乙基甲烷磺酸酯与萃取溶剂质量体积比是1：（30~45）g/ml；

86、所述异构体的纯化中：

87、和/或，所述碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钾、碳酸钠中的任意一种或多种；

88、和/或，所述(r)-4-苄基吗啉-2-甲醇与碱的摩尔比为1：（0.6~1.8）；

89、和/或，所述二酸酐为丁二酸酐或邻苯二甲酸酐；

90、和/或，所述(r)-4-苄基吗啉-2-甲醇与二酸酐的摩尔比为1:（0.2~0.8）；

91、和/或，所述碱液选自氨水、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的任意一种或多种；

92、和/或，所述碱液浓度为1.5~5.0wt%；

93、和/或，所述碱性水解液选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的任意一种或多种；

94、和/或，所述碱性水解液浓度为10~60wt%；

95、和/或，所述萃取溶剂选自二氯甲烷、甲基叔丁基醚、甲苯中的任意一种或多种；

96、和/或，所述(r)-4-苄基吗啉-2-甲醇与萃取溶剂的质量体积比为1:（5~15）g/ml；

97、和/或，所述第一次搅拌反应和第二次搅拌反应的温度为0~30 °c；

98、和/或，所述第一次搅拌反应的反应时间为3~20h，第二次搅拌反应的反应时间为2~6h。

99、一个优选的实施例中，所述分子内关环中：

100、所述有机溶剂为n，n-二甲基甲酰胺；

101、和/或，所述碱为叔丁醇钾；

102、和/或，所述(r)-2-(苄基((2,3-二羟基-丙基)氨基)乙基甲烷磺酸酯与碱的摩尔比为1: 2.5；

103、和/或，所述(r)-2-(苄基((2,3-二羟基-丙基)氨基)乙基甲烷磺酸酯与有机溶剂的质量体积比为1:8 g/ml；

104、和/或，所述第一次搅拌反应的温度为5~10℃，第二次搅拌反应的温度为45~50℃；

105、和/或，所述第一次搅拌反应的反应时间为1h，第一次搅拌反应的反应时间为20h；

106、和/或，所述萃取溶剂为乙酸乙酯；

107、和/或，所述(r)-2-(苄基((2,3-二羟基-丙基)氨基)乙基甲烷磺酸酯与萃取溶剂质量体积比是1:30 g/ml；

108、所述异构体的纯化中：

109、所述碱为三乙胺；

110、和/或，所述(r)-4-苄基吗啉-2-甲醇与碱的摩尔比为1：1.5；

111、和/或，所述的二酸酐为丁二酸酐；

112、和/或，所述(r)-4-苄基吗啡啉-2-甲醇与丁二酸酐摩尔比为1: 0.8；

113、和/或，所述碱液为2.5wt %氨水；

114、和/或，所述碱性水解液为10wt%氢氧化钠；

115、和/或，所述萃取溶剂为二氯甲烷；

116、和/或，所述(r)-4-苄基吗啡啉-2-甲醇与萃取溶剂的质量体积比为1:7.5 g/ml；

117、和/或，所述第一次搅拌反应的温度为20~25℃，第二次搅拌反应的温度为0~5℃；

118、和/或，所述第一次搅拌反应的反应时间为16h，第一次搅拌反应的反应时间为2~3h。

119、进一步的，所述保护基切换反应中：

120、所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯中的任意一种或多种；

121、和/或，所述pd/c催化剂为d10h5a或d10h5b；

122、和/或，所述(r)-4-苄基吗啉-2-甲醇与有机溶剂的质量体积比为1:（5~10）g/ml；

123、和/或，所述氢气压力为0.5~1.0 mpa；

124、和/或，所述搅拌反应的温度为50~80℃；

125、和/或，所述搅拌反应的反应时间为18~25h。

126、一个优选的实施例中，所述保护基切换反应中：

127、所述有机溶剂为甲醇；

128、和/或，所述(r)-4-苄基吗啡啉-2-甲醇与甲醇的质量体积比为1:10g/ml；

129、和/或，所述的pd/c催化剂为d10h5b；

130、和/或，所述氢气压力为0.75~1.0 mpa；

131、和/或，所述搅拌反应的温度为55~60℃；

132、和/或，所述搅拌反应的时间为20h；

133、和/或，浓缩温度为35~40℃。

134、有益效果

135、本技术利用d-甘油醛缩丙酮与n-苄基氨基乙醇为原料，经过还原胺化，羟基制备磺酸酯，脱丙叉保护，分子内关环，异构体的纯化，保护基的切换得到目标化合物。线性总收率35.2%。

136、本技术的第一步还原胺化以及第三步的缩酮脱保护的两步反应在最后无需分离纯化直接用反应液投料后续反应经实践证明是有效的，从而简化合成工艺过程。而第二步必须分离处理，设个结晶纯化点，第四步分子内关环得到的6的粗品含有20-30%的七元环异构体通过化学除杂从而保证产品质量。线性总收率35.2%。