一种氘代芳香化合物的合成方法

本申请涉及一种氘代芳香化合物的合成方法，属于氘代化合物。

背景技术：

1、氘标记作为一项备受瞩目的同位素技术，因其多样化的应用而受到广泛关注，母亲已被广泛应用于多个领域，如：探究反应机理、评估药物的活性及代谢稳定性，以及促进药物的化学修饰。2017年，美国食品药品监督管理局(fda)批准了第一种氘代药物-氘代四苯嗪(商品名austedo)。该药物可用于治疗亨廷顿病(huntington's disease)，并展现出较传统四苯嗪更佳的安全性，且神经精神副作用显著减少。这一里程碑事件不仅证实了氘在药物开发中的潜力，也显著激发了人们对合成氘代药物的研究兴趣。

2、至今，越来越多的氘代药物已经进入临床试验阶段。例如，氘标记的jnj38877605是一种靶向抗癌药物，其喹啉环2-位的氘代修饰有助于克服肾脏毒性；氘标记的vx-984预期能够带来良好的药代动力学稳定性。d1-沙利度胺类似物通过提高药物稳定性，进一步证明了氘代化合物在药物开发中的潜力。这些氘化合物不仅推动了氘药物市场的发展，也进一步增强了研究人员在氘代药物合成领域的探索热情。

3、

4、随着氘药物研究的进行，人们研发出了多种高效的氘标记合成方法。芳基卤化物的脱卤氘代反应是一种有效的氘标记方法。但其采用的传统锂-卤素交换方法需要严格的条件，这限制了其实用性。人们进而研发出了过渡金属催化、光催化、电催化脱卤氘代等方法，以拓展该反应的应用。其中，过渡金属催化氢同位素交换(hie)是生产氘代芳香族化合物的非常有效的途径之一，如：cn117945998a、cn110054541a、cn117486795a、cn115745720a、“以重水为氘源的钴催化脱卤氘代反应”(陈炳志等，《chinese journal ofcatalysis》，2024年第4期250-259)等；芳基硼酸和硼酸酯也被广泛用于各种转化，如suzuki偶联、chan-lam反应等。通常，脱硼氢化是不希望在反应中出现的副反应，然而，该副反应在氘源存在的情况下为氘代提供了机会。但该过程依赖贵金属(金等)催化、特殊溶剂体系(如离子液体)或不易于工业放大的光催化过程，又限制了其进一步的应用。因此，开发使用丰富、廉价、低毒性金属作为催化剂、廉价氘水(d2o)作为氘源、简单温和条件下的芳基硼酸或硼酸酯的脱硼氘代方法具有重要的研究意义和应用价值。

技术实现思路

1、有鉴于此，本申请提供一种氘代芳香化合物的合成方法，该方法使用廉价易得的硼酸或硼酸酯作为底物、环境友好的丰产金属铜为催化剂，制备步骤简单，反应条件温和，便于操作和应用，可实现高效氘代芳香化合物的合成。

2、具体地，本申请是通过以下方案实现的：

3、一种氘代芳香化合物的合成方法，将芳基硼酸或硼酸酯、铜催化剂、三级胺添加剂、氘水(d2o)加入到有机溶剂中，于40～80℃反应4～24小时后，经后处理得到氘代芳香化合物ar-d

4、所述芳基硼酸或硼酸酯的结构如下所示：

5、r1和r2独立地为氢、烷基；ar为取代的(杂)芳基或未取代的(杂)芳基；

6、上述过程可以采用下述反应式表达：

7、

8、进一步的，作为优选：

9、所述后处理是指，反应产物经过滤、硅胶拌样后，再经柱层析纯化，得到相应的氘代芳香化合物，其中的柱层析纯化为本领域常用的技术手段。

10、所述取代的(杂)芳基，其取代基选自苯基、卤素、烷基、烷氧基、芳氧基、氨基或羰基，采用上述取代基时，可赋予相应结构的芳基硼酸或硼酸酯以较高的反应产率和氘代率。

11、所述铜催化剂为cu(oac)2、cu(otf)2、cucl2、cuso4、cucl等。

12、所述三级胺添加剂为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)、1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯、三乙烯二胺(dabco)、7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯、二环[4.3.0]-1,5-二氮-5-十一烯、三乙胺等。

13、上述铜催化剂、三级胺添加剂价格较便宜，较为容易获得。

14、所述铜催化剂、三级胺添加剂相对芳基硼酸或芳基硼酸酯的添加摩尔比满足芳基硼酸或硼酸酯：铜催化剂：三级胺添加剂＝1:0.05～0.2:1～2。更优选的，芳基硼酸或硼酸酯：铜催化剂：三级胺添加剂＝1:0.125:1。

15、所述d2o相对1mmol芳基硼酸或硼酸酯的添加量为5～7ml。

16、在本案的有机溶剂构成中，能将原料充分溶解的有机溶剂都能使反应发生，但反应效率差别较大，优选为非质子性溶剂，非质子性溶剂能够有效地促进反应的进行，如：乙腈、n，n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或者甲苯，并以乙腈为最佳，此时，各种原料都能以较高的转化率转化成产物。

17、所述有机溶剂的用量能将原料较好的溶解即可，1mmol的芳基硼酸或硼酸酯使用的有机溶剂的量约为5～10ml。

18、上述反应中，反应温度的获得可通过普通加热即可实现反应的完全转化，反应过程中无需光照或微波条件，条件温和易实现。

19、所述氘代芳香化合物为下述结构中的任一种：

20、

21、

22、上述制备方法中，芳基硼酸或硼酸酯一般采用市售产品，都能从市场上方便地得到，所述的氘代芳香化合物可以高产率和高氘代率得到。

23、同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：该制备方法的起始原料、催化剂、添加剂等廉价易得，反应条件简单温和，步骤简便，便于操作和后期应用，反应底物可设计性强，底物官能团容忍范围广，可根据实际需要设计合成出多种不同取代的氘代芳香化合物，实用性较强。

技术特征：

1.一种氘代芳香化合物的合成方法，其特征在于：将芳基硼酸或硼酸酯、铜催化剂、三级胺添加剂、d2o加入到有机溶剂中，于40～80℃反应4～24小时后，经后处理得到氘代芳香化合物ar-d；

2.根据权利要求1所述的一种氘代芳香化合物的合成方法，其特征在于：所述取代的(杂)芳基，其取代基选自苯基、卤素、烷基、烷氧基、芳氧基、氨基或羰基。

3.根据权利要求1所述的一种氘代芳香化合物的合成方法，其特征在于：所述铜催化剂为cu(oac)2、cu(otf)2、cucl2、cuso4、cucl中的任一种。

4.根据权利要求1所述的一种氘代芳香化合物的合成方法，其特征在于：所述三级胺添加剂为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯、三乙烯二胺、7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯、二环[4.3.0]-1,5-二氮-5-十一烯、三乙胺中的任一种。

5.根据权利要求1所述的一种氘代芳香化合物的合成方法，其特征在于：芳基硼酸或硼酸酯：铜催化剂：三级胺添加剂＝1:0.05～0.2:1～2。

6.根据权利要求1所述的一种氘代芳香化合物的合成方法，其特征在于：芳基硼酸或硼酸酯：铜催化剂：三级胺添加剂＝1:0.125:1。

7.根据权利要求1所述的一种氘代芳香化合物的合成方法，其特征在于：1mmol的芳基硼酸或硼酸酯对应的有机溶剂体积为5～10ml。

8.根据权利要求1所述的一种氘代芳香化合物的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为乙腈、n，n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或者甲苯。

9.根据权利要求1所述的一种氘代芳香化合物的合成方法，其特征在于：所述d2o相对1mmol芳基硼酸或硼酸酯的添加量为5～7ml。

10.根据权利要求1所述的一种氘代芳香化合物的合成方法，其特征在于：所述氘代芳香化合物为下述结构中的任一种：

技术总结本申请提供一种氘代芳香化合物的合成方法，属于氘代化合物技术领域。将芳基硼酸或硼酸酯、铜催化剂、三级胺添加剂、氘水加入到有机溶剂中，于40~80℃反应4~24小时后，经后处理得到氘代芳香化合物Ar‑D。本申请所提供的合成方法表现出良好的产率和优异的氘代率，具有广泛的底物适用范围，并且可应用于药物分子后期修饰。该方法成本低廉，操作简便，具有高的实用性，在氘代药物合成领域具有极高的应用潜力。技术研发人员：杨明琪,陈涛,李传莹,徐泽锋,余明明受保护的技术使用者：浙江理工大学技术研发日：技术公布日：2024/11/18