一种阿齐沙坦杂质N的制备方法与流程

本发明涉及药物化学，具体来说，涉及一种阿齐沙坦杂质n的制备方法。

背景技术：

1、阿齐沙坦(又称阿齐沙坦酯，英语：azilsartan)，化学名：2-乙氧基-1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-恶二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸甲酯，结构式如下所示，是一款治疗高血压症的血管紧张素ii受体拮抗剂药物，多用于治疗高血压症，也是目前唯一处于末期临床的血管紧张素ii受体拮抗剂(沙坦类)药物。2011年出现并以商品名edarbi在市场销售，与其他沙坦类降压药相比，阿奇沙坦上市以来显示了良好的治疗效果。

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3、阿齐沙坦杂质n,化学名为：3-((2'-甲酰胺基联苯-4-基]甲基]-2-氧杂-2,3-1h-苯并[d]咪唑-4-羧酸，结构式如下所示。

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5、阿齐沙坦杂质n主要是杂质c在中间体a4到阿齐沙坦的酸化步骤中脱去乙基产生的，对阿齐沙坦的质量影响较大，因此，对阿齐沙坦杂质n进行控制非常必要。

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7、阿齐沙坦杂质n的极性较大，溶解性比较差，终产物很难富集纯化得到。

8、cn108395407a公开了了一种阿齐沙坦工艺杂质n的制备方法，以阿齐沙坦中间体a1为原料，经水解为中间体a2，a2再通过脱乙基，酰胺化一锅反应得到目标产物杂质n，该发明提高了杂质n的收率，但杂质纯度仅为97％左右。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种阿齐沙坦杂质n的制备方法，该制备方法操作简单，制备成本低，获得的杂质纯度高，质量好。

2、为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

3、本发明提供了一种阿齐沙坦杂质n的制备方法，包括如下步骤：

4、(1)将阿齐沙坦甲酯a1在碱性条件下反应，得到中间体a2；

5、(2)将中间体a2加入有机溶剂中，加热回流搅拌，降温搅拌，抽滤，得到滤液；

6、(3)向滤液中加酸催化脱去乙基，再加水蒸馏，即得所述阿齐沙坦杂质n。

7、所述制备方法的合成路线如下所示：

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9、优选地，步骤(1)中所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾。

10、优选地，步骤(1)中所述反应的溶剂为乙醇。

11、优选地，步骤(1)中所述反应为：加碱至ph为13-14后，40-50℃下搅拌反应4-8小时，旋干醇，滴加盐酸调ph为2-3。

12、优选地，步骤(2)中所述有机溶剂为体积比4-6：1的醇和乙酸乙酯，进一步

13、优选地，所述醇为乙醇。

14、优选地，步骤(2)中所述有机溶剂的用量为中间体a2质量的40-60倍。

15、优选地，步骤(2)中所述加热回流搅拌的时间为3-9h，所述加热的温度为60-70℃。

16、优选地，步骤(2)中所述降温搅拌为降温至0-5℃搅拌0.5-3h。

17、优选地，步骤(3)中所述酸为饱和盐酸。

18、优选地，步骤(3)中所述酸和滤液的体积比为6-8：1。

19、优选地，步骤(3)中所述催化为20-35℃下搅拌10-15h。

20、优选地，步骤(3)中所述蒸馏后包括洗涤、干燥步骤；具体地，所述洗涤为蒸馏后得到的固体加入有机溶剂中，10-15℃搅拌2h后，抽滤，收集固体，

21、烘干得白色固体即为阿齐沙坦杂质n。

22、进一步优选地，所述有机溶剂为体积比1-2：1的乙酸乙酯和石油醚，所述固体和有机溶剂的质量比为1：5-7。

23、进一步优选地，所述烘干的温度为30-40℃。

24、本发明还提供上述制备方法制备的阿齐沙坦杂质n。

25、相比现有技术，本发明的有益效果为：

26、本发明阿齐沙坦杂质n的制备方法，操作简单，制备成本低，获得的阿齐沙坦杂质n的纯度高，质量好。

技术特征：

1.一种阿齐沙坦杂质n的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾；所述反应的溶剂为乙醇；所述反应为：加碱至ph为13-14后，40-50℃下搅拌反应4-8小时，旋干醇，滴加盐酸调ph为2-3。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述有机溶剂为体积比4-6：1的醇和乙酸乙酯，所述醇为乙醇。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述有机溶剂的用量为中间体a2质量的40-60倍。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述加热回流搅拌的时间为3-9h，所述加热的温度为60-70℃；所述降温搅拌为降温至0-5℃搅拌0.5-3h。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述酸为饱和盐酸；所述酸和滤液的体积比为6-8：1；所述催化为20-35℃下搅拌10-15h。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述蒸馏后包括洗涤、干燥步骤；

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述有机溶剂为体积比1-2：1的乙酸乙酯和石油醚。

9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述固体和有机溶剂的质量比为1：5-7。

10.权利要求1-9任一项所述制备方法制备的阿齐沙坦杂质n。

技术总结本发明属于药物化学技术领域，公开了阿齐沙坦杂质N的制备方法，包括如下步骤：(1)将阿齐沙坦甲酯A1在碱性条件下反应，得到中间体A2；(2)将中间体A2加入有机溶剂中，加热回流搅拌，降温搅拌，抽滤，得到滤液；(3)向滤液中加酸催化脱去乙基，再加水蒸馏，即得所述阿齐沙坦杂质N。相比现有技术，本发明阿齐沙坦杂质N的制备方法，操作简单，制备成本低，获得的阿齐沙坦杂质N的纯度高，质量好。技术研发人员：杨广兴,闫永荣,刘海云,李因龙受保护的技术使用者：北京爱科姆科技有限公司技术研发日：技术公布日：2024/11/18