米达美替尼的非线性给药的制作方法

本公开涉及用于通过诸如通过某种给药方案向有需要的患者施用米达美替尼(mirdametinib)或其药学上可接受的盐来治疗某些类型的肿瘤或癌症诸如丛状神经纤维瘤(plexiform neurofibromas，pn)、与1型神经纤维瘤病相关的丛状神经纤维瘤(plexiform neurofibromas associated with neurofibromatosis type 1，nf1-pn)的方法。

背景技术：

1、米达美替尼是一种靶向丝裂原活化蛋白激酶激酶(mitogen-activated proteinkinase kinase，mek)的变构小分子。

2、weiss描述了米达美替尼用于患有丛状神经纤维瘤、患1型神经纤维瘤病的受试者的ii期临床试验(weiss等人,j.clin.oncol.,29,797-806,2021)。

3、不断需要用于肿瘤和癌症包括nf1-pn的改善治疗。

技术实现思路

1、本发明的一个方面是一种通过向有需要的人患者口服施用米达美替尼来向所述患者施用米达美替尼的方法，其中

2、(a)对于体表面积不超过0.69m2的患者，所述患者最初每日施用1mg米达美替尼两次，

3、(b)对于体表面积为0.7至1.04m2的患者，所述患者最初每日施用2mg米达美替尼两次，

4、(c)对于体表面积为1.05至1.49m2的患者，所述患者最初每日施用3mg米达美替尼两次，以及

5、(d)对于体表面积至少为1.5m2的患者，所述患者最初每日施用4mg米达美替尼两次。

6、继续使用最初剂量方案，除非例如发生严重不良事件，需要减少剂量方案。

7、在一个实施方案中，所述患者患有肿瘤或癌症。例如，所述肿瘤或癌症可以选自由以下组成的组：丛状神经纤维瘤(pn)、与1型神经纤维瘤病相关的丛状神经纤维瘤(nf1-pn)、高级别神经胶质瘤(high grade glioma，hgg)、低级别卵巢癌(low grade ovariancancer)、朗格汉斯细胞组织细胞增生症(langerhans cell histiocytosis,lch)、脑癌和已转移至患者脑部的癌症。

8、另一方面是一种通过向患有1型神经纤维瘤病(nf1)相关的无法手术的丛状神经纤维瘤(pn)的2岁或以上的人患者口服施用有效量的米达美替尼来治疗所述患者的方法，其中

9、(a)对于体表面积不超过0.69m2的患者，所述患者最初每日施用1mg米达美替尼两次(即，每日天总共2mg)，

10、(b)对于体表面积为0.7至1.04m2的患者，所述患者最初每日施用2mg米达美替尼两次(即，每日总共4mg)，

11、(c)对于体表面积为1.05至1.49m2的患者，所述患者最初每日施用3mg米达美替尼两次(即，每日总共6mg)，以及

12、(d)对于体表面积至少为1.5m2的患者，所述患者最初每日施用4mg米达美替尼两次(即，每日总共8mg)。

13、在本文所描述的任何方法的一个实施方案中，所述患者患有有症状的、无法手术的丛状神经纤维瘤。

14、又一方面是一种通过向患有正在进展或导致显著发病率的1型神经纤维瘤病(nf1)相关的无法手术的丛状神经纤维瘤(pn)的2岁或以上的人患者口服施用有效量的米达美替尼来治疗所述患者的方法，其中

15、(a)对于体表面积不超过0.69m2的患者，所述患者最初每日施用1mg米达美替尼两次(即，每日总共2mg)，

16、(b)对于体表面积为0.7至1.04m2的患者，所述患者最初每日施用2mg米达美替尼两次(即，每日总共4mg)，

17、(c)对于体表面积为1.05至1.49m2的患者，所述患者最初每日施用3mg米达美替尼两次(即，每日总共6mg)，以及

18、(d)对于体表面积至少为1.5m2的患者，所述患者最初每日施用4mg米达美替尼两次(即，每日总共8mg)。

19、在本文所描述的任何方法的一个实施方案中，所述nf1-pn患者患有进展性pn。

20、在本文所描述的任何方法的一个实施方案中，所述nf1-pn患者患有导致显著发病率的pn。

21、在本文所描述的任何方法的一个实施方案中，所述nf1-pn患者患有损害气道或大血管的头部和颈部的病变、导致神经受压和功能丧失的臂丛或腰丛病变、导致严重畸形或显著毁容的病变、导致肢体肥大或功能丧失的肢体病变或疼痛性病变。在一个实施方案中，导致严重畸形或显著毁容的病变是头部和颈部的肿瘤或无法通过标准服装隐藏的身体其他部位的肿瘤。在另一个实施方案中，所述患者患有椎旁病变。

22、在本文所描述的任何方法的一个实施方案中，所述患者使用nih共识会议临床诊断为nf1，并且满足以下中的一项或多项：

23、(a)个体有六个或更多个咖啡牛奶斑，青春期前直径>5mm，青春期后>15mm；

24、(b)腋窝或腹股沟区有雀斑；

25、(c)视神经胶质瘤；

26、(d)两个或更多个lisch结节；

27、(e)特征性的骨病变(蝶骨发育不良或长骨皮质变薄发育不良)；以及

28、(f)以及一级亲属患有nf1。

29、在本文所描述的任何方法的一个实施方案中，所述患者具有临床实验室改进修正案/美国病理学家学院认证的实验室记录的体质性nf1突变。

30、在本文所描述的任何方法的一个实施方案中，所述患者要么(a)父母被诊断为患有nf1并且符合(1)至(7)中的一项或多项标准或者(b)父母没有被诊断为患有nf1但符合(1)至(7)中的两项或更多项标准：

31、(1)个体有六个或更多个咖啡牛奶斑，青春期前最大直径超过5mm，而青春期后最大直径超过15mm；

32、(2)腋窝或腹股沟区有雀斑；

33、(3)两个或更多个任何类型的神经纤维瘤或一个丛状神经纤维瘤

34、(4)视通路神经胶质瘤；

35、(5)通过裂隙灯检查发现两个或更多个虹膜lisch结节或两个或更多个脉络膜异常(定义为通过光学相干断层扫描(oct)/近红外反射(nir)成像所成像的明亮、斑块状结节；

36、(6)特征性的骨性病变(诸如蝶骨发育不良、胫骨前外侧弯曲或长骨假关节)；以及

37、(7)杂合致病性nf1变异，在明显正常的组织(诸如白细胞)中变异等位基因分数为50％。

38、在本文所描述的任何方法的一个实施方案中，其中每日最大剂量为每日两次，每次4mg米达美替尼。

39、在本文所描述的任何方法的一个实施方案中，在每四周时期内，在前三周施用米达美替尼并在最后一周停用。

40、在本文所描述的任何方法的一个实施方案中，所述患者在使用米达美替尼治疗后，丛状神经纤维瘤体积减少至少20％，如通过体积磁共振成像分析所确定。

41、在本文所描述的任何方法的一个实施方案中，所述治疗导致疼痛强度降低。

42、在本文所描述的任何方法的一个实施方案中，所述治疗导致疼痛干扰降低。

43、在本文所描述的任何方法的一个实施方案中，施用的剂量由于不良事件而减少，其中所述剂量减少如下：

44、(a)如果事件发生时的剂量为每日两次，每次1mg米达美替尼，则减少的每日剂量为仅在早晨施用1mg；

45、(b)如果事件发生时的剂量为每日两次，每次2mg米达美替尼，则减少的每日剂量为在早晨施用2mg并且在下午或晚上施用1mg；

46、(c)如果事件发生时的剂量为每日两次，每次3mg米达美替尼，则减少的每日剂量为每日两次，每次施用2mg；以及

47、(d)如果事件发生时的剂量为每日两次，每次4mg米达美替尼，则减少的每日剂量为每日两次，每次施用3mg。在一个实施方案中，导致剂量减少的不良事件是痤疮状。

48、在本文所描述的任何方法的一个实施方案中，所述患者年龄为2岁至15岁。

49、又一方面是一种治疗患有1型神经纤维瘤病(nf1)相关的无法手术的丛状神经纤维瘤(pn)并且体表面积为1.05至1.24m2的2岁或以上的人患者的方法，所述方法包括向患者口服施用有效量的米达美替尼，其中所述患者最初每日施用3mg米达美替尼两次。

50、又一方面是一种治疗患有1型神经纤维瘤病(nf1)相关的无法手术的丛状神经纤维瘤(pn)并且体表面积为1.5至1.74m2的2岁或以上的人患者的方法，所述方法包括向患者口服施用有效量的米达美替尼，其中所述患者最初每日施用4mg米达美替尼两次。

51、在本文所描述的任何方法的一个实施方案中，所述方法还包括在治疗之前(i)确定是否选择米达美替尼作为患者的治疗方法和(ii)至少部分基于米达美替尼的客观缓解率选择其作为患者的治疗方法，其中所述客观缓解率定义为使用集中读取mri体积分析，肿瘤大小至少减少20％。在一个实施方案中，在步骤(i)中，基于至少70％的缓解率选择米达美替尼。

52、本文还提供了用于治疗肿瘤或癌症的方法，其包括向有需要的患者施用米达美替尼或其药学上可接受的盐，所述肿瘤或癌症选自由以下组成的组：丛状神经纤维瘤(pn)、与1型神经纤维瘤病相关的丛状神经纤维瘤(nf1-pn)、高级别神经胶质瘤(hgg)、低级别卵巢癌、朗格汉斯细胞组织细胞增生症(lch)、脑癌和已转移至患者脑部的癌症。米达美替尼或其药学上可接受的盐可以根据本文所描述的给药方案来施用。

53、在一些方面，施用治疗有效量的米达美替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，以基于米达美替尼游离碱，每天约1mg/m2至约10mg/m2的量施用米达美替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，以基于米达美替尼游离碱，每天约1mg至约10mg的量施用米达美替尼或其药学上可接受的盐。

54、在一些方面，米达美替尼或其药学上可接受的盐以包含基于米达美替尼游离碱，约0.1mg/m2至约10mg/m2的单一剂型施用。在一些方面，米达美替尼或其药学上可接受的盐以包含基于米达美替尼游离碱，约0.1mg至约10mg的单一剂型施用。

55、在一些方面，每日施用一次米达美替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，每日施用两次米达美替尼或其药学上可接受的盐。

56、在一些方面，米达美替尼或其药学上可接受的盐表现出高血脑屏障穿透性。

57、在一些方面，所述患者是人。在一些方面，所述人的年龄≥2岁且<25岁。

58、在本文所描述的任何方法的一个实施方案中，所述人患者之前没有暴露于mek抑制剂。

59、在本文所描述的任何方法的一个实施方案中，米达美替尼或其药学上可接受的盐是口服施用的。在一些方面，米达美替尼或其药学上可接受的盐可分散在饮用液体中或可口腔分散(orodispersible)在患者唾液中。在一些方面，米达美替尼或其药学上可接受的盐以固体剂型口服施用。在一些方面，固体剂型为片剂或胶囊。在一些方面，固体剂型为胶囊。

60、在本文所描述的任何方法的一个实施方案中，米达美替尼或其药学上可接受的盐作为单一疗法施用以治疗肿瘤或癌症。在一些方面，米达美替尼或其药学上可接受的盐与另一种活性成分和/或手术组合施用以治疗肿瘤或癌症。

61、在本文所描述的任何方法的一个实施方案中，米达美替尼是米达美替尼游离碱。