KLF2诱导剂及其使用方法与流程

背景技术：

1、血管内皮是血管完整性和血管稳态的重要调节剂。血管内皮是调节血管紧张、炎症、止血和血管重塑的动态界面。血管内皮的功能障碍(包括血管收缩、血管反应性受损、发炎、血栓形成、屏障通透性改变和血管静止状态丧失)是许多血管疾病的关键驱动因素。因而，血管内皮对于维持血管和心血管健康很重要。

2、krüppel样因子2(klf2)是剪切应力诱导的转录因子，可能赋予血管内皮细胞抗炎和/或抗血栓特性。在内皮细胞中，klf2可参与调节发炎、血栓止血、血管张力和血管发育的转录过程。klf2是各种免疫细胞类型(包括单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、t淋巴细胞、b淋巴细胞和自然杀伤细胞)激活、分化和迁移过程的关键调节因子。

3、因此，诱导klf2的化合物可用于维持血管健康或治疗血管或炎症性疾病。

技术实现思路

1、在一些实施方案中，本发明提供由式i表示的化合物：

2、

3、或其药学上可接受的盐，其中：

4、r1表示低级烷基；

5、x表示c-r2a或n；

6、r2a、r2b、r2c和r2d各自独立地表示氢、烷基、烯基、炔基、卤代、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、氰基、酰基、羧基、酯或酰氨基；

7、r3表示烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、(环烷基)烷基、杂环基烷基、酰氨基烷基、烷氧基烷基或酰基烷基；和

8、z表示被取代的或未被取代的芳基或杂芳基环，例如，任选地被选自烷基、烯基、炔基、氰基、酰基、羧基、酯、酰氨基、烷氧基和卤代的一个或多个基团取代。

9、在某些实施方案中，本发明用于治疗炎症性疾病或内皮功能障碍，其中该方法包括施用治疗有效量的本文所述的化合物或组合物。

10、在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗炎症性疾病或内皮功能障碍的药物组合物，该组合物包含有效量的任何本文所述的化合物(例如本发明的化合物，如式(i)化合物或其药学上可接受的盐)。

11、在某些实施方案中，药物制剂可以用于治疗或预防如本文所述的病症或疾病。

12、在某些实施方案中，式(i)化合物选自：

13、

14、

15、

16、

17、

18、

19、

20、

21、

22、

23、

24、

25、或其药学上可接受的盐。

技术特征：

1.由式i表示的化合物，

2.根据权利要求1所述的化合物，其中r1为甲基。

3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中x为n。

4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中x为c-r2a。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中r2a、r2b、r2c和r2d独立地表示氢、甲基、丙烯基、氯、氟、卤代烷基(例如三氟甲基)、五元杂芳基、环丙基或具有以下结构的酰氨基：其中ra为氢或烷基，并且rb与rc一起形成环烷基或杂环基。

6.根据权利要求5所述的化合物，其中rb和rc一起形成环丁基。

7.根据权利要求5或6所述的化合物，其中ra为氢或甲基。

8.根据权利要求5所述的化合物，其中rb和rc一起形成氧杂环丁烷。

9.根据权利要求8所述的化合物，其中ra为甲基。

10.根据权利要求5所述的化合物，其中r2a、r2b、r2c和r2d中的至少一个为5元杂芳基。

11.根据权利要求10所述的化合物，其中所述5元杂芳基为噻唑基或噁唑基，其任选地被三氟甲基、氯或氰基取代。

12.根据权利要求10所述的化合物，其中所述5元杂芳基为噁唑-2-基。

13.根据权利要求10所述的化合物，其中所述5元杂芳基为4-氰基噁唑-2-基。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中r2a为氢。

15.根据权利要求1至14所述的化合物，其中r2b和r2d各自为氢。

16.根据权利要求1至14所述的化合物，其中r2c和r2d各自为氢。

17.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中r2b、r2c和r2d各自为氢。

18.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中r2a、r2b、r2c和r2d各自为氢。

19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中r3为酰氨基烷基。

20.根据权利要求19所述的化合物，其中所述酰氨基烷基具有以下结构：

21.根据权利要求20所述的化合物，其中rd和re各自为甲基。

22.根据权利要求21所述的化合物，其中rd和re独立地被一个或多个氘原子取代。

23.根据权利要求22所述的化合物，其中rd为甲基且re为-(ch2)2oh。

24.根据权利要求23所述的化合物，其中rd和re与它们所连接的氮一起形成任选地被一个或多个卤代、羟基或羟基烷基取代的氮杂环丁烷。

25.根据权利要求24所述的化合物，其中所述氮杂环丁烷为：

26.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中r3为c3-c6环烷基。

27.根据权利要求26所述的化合物，其中r3为：

28.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中r3表示c1-c6烷基、c2-c6烯基或c2-c6炔基，其任选地被烷氧基取代。

29.根据权利要求28所述的化合物，其中r3为：

30.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中r3为任选地被卤代、烷氧基或羟基取代的-ch2-环烷基。

31.根据权利要求30所述的化合物，其中r3为：

32.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中r3为具有以下结构的酰基烷基：

33.根据权利要求32所述的化合物，其中rf为乙基或环丙基。

34.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中r3表示-(ch2)1-3-杂芳基，其任选地被烷基、羟基烷基或烷氧基烷氧基烷基取代。

35.根据权利要求34所述的化合物，其中所述杂芳基为四唑、1,2,3-三唑或1,2,4-三唑。

36.根据权利要求35所述的化合物，其中r3为：

37.根据权利要求1至36中任一项所述的化合物，其中z表示苯基、吡啶基、萘基、异喹啉基或喹啉基，它们的每一个任选地被一个或多个选自低级烷基、低级烷氧基、卤代、卤代烷氧基、酰氨基和氰基的基团取代。

38.根据权利要求37所述的化合物，其中z被一个或多个选自甲氧基、异丙基氧基、氯、氟、三氟甲氧基、氰基和氨基甲酰基的基团取代。

39.根据权利要求37或38所述的化合物，其中z为单取代、二取代或三取代的。

40.根据权利要求37或38所述的化合物，其中z为被甲氧基和至少一个另外的取代基取代的苯基。

41.根据权利要求1至40中任一项所述的化合物，其中z表示：

42.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：

43.药物组合物，其包含根据权利要求1至42中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。

44.治疗炎症性疾病或内皮功能障碍的方法，包括将治疗有效量的根据权利要求1至42中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求43的组合物施用至对其有需要的受试者。

45.根据权利要求44所述的方法，其中所述炎症性疾病或内皮功能障碍选自动脉粥样硬化，冠状动脉疾病，脑卒中，外周动脉疾病，冠状动脉微血管疾病，心绞痛，全身性高血压，肺动脉高压，心力衰竭和糖尿病微血管疾病，如糖尿病肾病，糖尿病视网膜病变或糖尿病神经病，或自身免疫性、炎症性或传染性疾病。

技术总结本公开提供了作为KLF2诱导剂的化合物和包含这些化合物的药物组合物。本公开另外提供了治疗炎性疾病或内皮功能障碍的方法，包括施用治疗有效量的本文公开的化合物。技术研发人员：R·T·韦斯特,M·塞拉诺-吴受保护的技术使用者：里帕里安制药股份有限公司技术研发日：技术公布日：2024/11/18